Пероральный и местный миноксидил при андрогенетической алопеции: систематический обзор и метаанализ клинических исследований

Зачем понадобилось это исследование

Андрогенетическая алопеция (АГА) - самая распространённая форма нерубцовой алопеции. Её отличает постепенное выпадение волос по типичному рисунку, а причиной служат генетическая предрасположенность и повышенная чувствительность фолликулов к андрогенам. Основной физиологический процесс - непрерывное уменьшение размеров терминальных фолликулов, которые в итоге превращаются в веллусные или атрофируются. У мужчин это проявляется залысинами, отступлением линии роста волос и разрежением в области темени, у женщин - разрежением по темени. Авторы напоминают, что АГА может сопровождаться эндокринными нарушениями и другими сопутствующими состояниями и иногда оказывается ранним признаком системного заболевания, а частота, ранний возраст начала и выраженность болезни растут во всех популяциях.

Диагноз обычно ставят по клинической картине и анамнезу. Чтобы исключить другие причины выпадения волос, врач должен проверить список принимаемых препаратов, у женщин гинекологический анамнез, базовые анализы крови (ТТГ, общий анализ, железо, ферритин, витамин D) и семейный анамнез. Выбор терапии остаётся трудным: нужно учитывать потребности пациента, приверженность лечению, финансовые возможности, степень выпадения и эстетические цели. По данным введения, FDA одобрило как лекарственные средства только местный миноксидил и финастерид, а из устройств - только лазерную расчёску Lasermax.

Миноксидил внутрь изначально применяли с 1970-х годов как гипотензивное средство, сейчас его во многих странах используют по нескольким показаниям, связанным с выпадением волос, вне зарегистрированных показаний. Авторы приводят данные, что миноксидил удлиняет фазу анагена дермальных папилл, повышая в дозозависимой манере образование простагландина E2 и сосудистого эндотелиального фактора роста. Местный миноксидил (ММ) выпускается в формах 2% и 5% для лиц старше 18 лет, мужчинам предпочтительна форма 5%, оценку эффекта рекомендуют не раньше чем через шесть месяцев. Интерес к низким дозам миноксидила внутрь (ПМ) растёт; дозу подбирают, деля таблетку 2,5 мг на половины или четверти. Цель обзора - сравнить ПМ и ММ по исходам у пациентов с АГА.

Как проводили

Авторы выполнили систематический обзор и метаанализ клинических исследований, сравнивавших ПМ с ММ при АГА. Включали мужчин и женщин с АГА и двухгрупповые клинические исследования; другие формы алопеции и любые работы, не являющиеся клиническими исследованиями, исключали. Поиск шёл в PubMed, Cochrane, Scopus и ClinicalTrials.gov по ключевым словам «Minoxidil» и «Alopecia». Результаты загружали в Rayyan, где два исследователя независимо оценивали названия и аннотации, а полные тексты проверяла другая пара рецензентов; разногласия решали обсуждением. Данные извлекали двое авторов независимо по стандартной таблице (число пациентов, критерии включения, вмешательство, контроль, длительность наблюдения, исходы, нежелательные явления, исходные характеристики).

Изучали плотность волос, плотность терминальных волос, количество волос, глобальную фотографическую оценку и негативный тест на потягивание волос. Статистический анализ проводили в Comprehensive Meta-Analysis версии 3; доверительные интервалы при отсутствии в статьях вычисляли по P-значению по заданной формуле. Лес-диаграмму строили в RevMan, неоднородность оценивали по I2. Риск систематической ошибки двое авторов оценивали независимо по инструменту RoB 2.0: рассматривали рандомизацию, избирательное представление результатов, пропущенные данные, приверженность вмешательству и измерение исходов. Авторы подчёркивают, что данные по плотности волос были в трёх включённых статьях, а по остальным исходам в большинстве статей данных не было, поэтому объединить удалось только этот исход.

Из 2063 найденных записей критериям отвечали четыре исследования: Ramos и соавт. (Бразилия, 52 пациентки, 18-65 лет), Asilian и соавт. (Иран, 65 мужчин и женщин, 18-56 лет), Vahabi-Amlashi и соавт. (Иран, 72 женщины, 18-50 лет) и Penha 2024 (Бразилия, 68 мужчин, 18-55 лет). Все четыре были РКИ, всего 257 пациентов. Во всех ПМ назначали по 1 мг один раз в сутки: 24 недели у Ramos, Asilian и Penha и 9 месяцев у Vahabi-Amlashi. ММ 5% (1 мл) применяли один раз в день у Ramos, у Asilian один раз у женщин и дважды у мужчин, у Penha дважды в день в течение 6 месяцев; в работе Vahabi-Amlashi использовали раствор 2% один раз в сутки в течение 9 месяцев. Группы ПМ/ММ включали по 26/26, 33/29, 36/33 и 33/33 человек.

Что получилось

Плотность волос сравнили три исследования. Согласно таблице авторов, у Ramos плотность в группе ПМ выросла с 164,6 до 184,7 на см2 (прирост 20,1), в группе ММ с 163,2 до 176,3 (прирост 13,1). У Vahabi-Amlashi прирост составил 7,8 и 7,9, то есть практически одинаковый. У Penha в группе ПМ плотность выросла с 190,2 до 201,0 (прирост 10,8), в группе ММ с 207,4 до 215,5 (прирост 8,1). Единицы плотности в таблице обозначены как см2, показатели приведены на момент 6 месяцев, при этом у Vahabi-Amlashi срок вмешательства указан как 9 месяцев. Объединённый анализ трёх работ не выявил значимой разницы между ПМ и ММ: общая разность средних 0,95 при 95% ДИ от -24,98 до 26,87. Интервал очень широкий и включает как существенное преимущество одной, так и другой стратегии, поэтому корректнее говорить о том, что преимущество не доказано.

Плотность терминальных волос изучали только две работы. У Ramos она выросла в группе ПМ с 106,5 до 112,6 (прирост 6,1), в группе ММ с 113,3 до 116,8 (прирост 3,5). У Penha в группе ПМ прирост составил 10,3 (с 91,2 до 101,5), в группе ММ 4,4 (с 105,3 до 109,7), то есть больше чем вдвое. Авторы пишут, что в обеих работах ПМ оказался лучше ММ, но статистически доказать это не смогли из-за недостатка данных; исход не анализировали количественно. Число волос оценили только у Ramos: средний прирост от исходного составил 17,68 в группе ПМ и 25,27 в группе ММ (в тексте это значение не комментируется).

Улучшение по глобальной фотографической оценке отметили у 18 из 26 (70%) в группе ПМ и 12 (46%) в группе ММ у Ramos и у 20 (60,6%) и 17 (в таблице указано 48%) пациентов у Penha. Негативный тест на потягивание волос зафиксирован у 77% в группе ПМ и 40% в группе ММ в работе Asilian и у 33 (91,7%) против 25 (69,4%) у Vahabi-Amlashi. Удовлетворённость пациентов измерили только у Asilian: 91,4% в группе ПМ и 54,2% в группе ММ. По диаметру волоса различий между ПМ и ММ не было (по данным работы Asilian: 5% раствор не превосходил 1 мг ПМ в сутки). Одна работа показала преимущество ПМ по баллам выпадения волос Sinclair. Выводы самих исследований: Ramos - ПМ даёт улучшение, сходное с ММ; Asilian - ПМ может быть столь же эффективным и безопасным; Vahabi-Amlashi - ПМ эффективен и может быть альтернативой; Penha - преимущества ПМ над ММ не показано.

Безопасность

Нежелательные явления представлены по каждой работе отдельно и в общий анализ не объединялись. В группе ПМ у Ramos отмечены отёки в области голеней у 4%; у Asilian - ортостатическая гипотензия у 3%, телогеновое выпадение у 9% и гипертрихоз у 6%; у Vahabi-Amlashi - гирсутизм у 5,5%. У Penha гипертрихоз развился у 66,7% получавших ПМ, головная боль у 18,2%, а зуд кожи головы, кошмарные сновидения, экзема кожи головы, выпадение волос, бессонница, отёки нижних конечностей, боли в животе и в нижних конечностях - по 3% каждое.

В группе ММ у Ramos зуд кожи головы отмечен у 19%; у Asilian телогеновое выпадение у 13,79% (в тексте статьи указано 13%); у Vahabi-Amlashi гирсутизм и кишечная непереносимость у 6% и гипотензия у 3%. У Penha в группе ММ гипертрихоз был у 33,3%, зуд кожи головы у 15,2%, экзема кожи головы и выпадение волос по 21,2%, кошмарные сновидения и бессонница по 6,1%, головная боль и повышение аппетита по 3%. Авторы резюмируют, что гипертрихоз был значительнее у получавших ПМ. Следует учесть, что вывод о безопасности основан на малых выборках и разных методах учёта событий.

Как авторы объясняют результаты

Авторы подчёркивают, что ПМ не оказался лучше ММ ни в одном из четырёх исследований и ни в объединённом анализе по плотности волос, а изменения плотности и диаметра в обеих группах относительно исходных значений не различались по характеру. Из этого они делают вывод, что ПМ можно использовать как дополнение к ММ или как терапию второй линии, а также как альтернативу людям, которые плохо соблюдают режим применения ММ или не переносят его. Дополнительно они упоминают плазму, обогащённую тромбоцитами (PRP), как ещё один метод лечения АГА, но замечают, что литература по ней неоднородна: методики приготовления описаны по-разному и часто недостаточно подробно, поэтому продукты невозможно сопоставить.

Отдельно обсуждается доза. В исследованиях ПМ давали по 1 мг в сутки, что авторы называют довольно скромной дозой, особенно для мужчин, которые часто принимают до 5 мг в сутки; для женщин, по тексту, доза до 2,5 мг в сутки обычно хорошо переносится и считается более полезной. Они предполагают, что настоящее сравнение ПМ и ММ возможно только при применении 5 мг в сутки, и рекомендуют будущие испытания с такой дозой, единообразными исходами для объединённого анализа и сопоставлением с другими одобренными препаратами. Они считают, что ПМ мог бы быть полезен после получения одобрения FDA.

Ограничения

В обзор вошли всего четыре РКИ с небольшими выборками, а объединить удалось только плотность волос в трёх работах. Работы различались по полу участников (две только женщины, одна только мужчины, одна смешанная), по концентрации и режиму ММ (5% один или два раза в сутки, 2% в одной работе) и по длительности. Результаты оценки риска систематической ошибки показаны только на рисунках, в тексте они не описаны. В тексте и таблицах есть расхождения: в резюме говорится об отсутствии значимой разницы по плотности терминальных волос, а в обсуждении этот исход назван непроанализированным; один из заголовков строк таблицы повторяется для разных групп, а у Vahabi-Amlashi отдельные значения стандартного отклонения выглядят неправдоподобно (например, 21 и 133,2 в группе ММ). Авторы декларируют отсутствие специального финансирования; о конфликте интересов в тексте сведений нет.

Что взять в практику

Для практикующего врача главный вывод в том, что ПМ в дозе 1 мг в сутки не превзошёл ММ по плотности волос, и его эффективность в доступных РКИ сопоставима, но уверенности эти данные не дают из-за очень широкого доверительного интервала и малого числа работ. ПМ при АГА применяется вне зарегистрированных показаний и требует контроля системных реакций: в работах зарегистрированы отёки, гипотензия, головная боль, гипертрихоз. Решение о назначении принимает врач с учётом сопутствующих заболеваний, предпочтений пациента и переносимости ММ.

Пациенту не стоит обещать конкретный прирост волос или преимущество одного способа над другим; оценка эффекта в исследованиях проводилась через 6 месяцев и более. Объяснять следует, что обзор показывает сопоставимость, а не превосходство, и что данные по терминальным волосам и по безопасности ограничены.

Термины

Андрогенетическая алопеция (АГА)

нерубцовое выпадение волос по мужскому или женскому типу, при котором терминальные фолликулы постепенно уменьшаются и превращаются в веллусные.

Миноксидил внутрь (ПМ) и местный миноксидил (ММ)

в обзоре ПМ - 1 мг в сутки в виде таблеток, ММ - раствор 2% или 5% на кожу головы.

Плотность терминальных волос

число толстых пигментированных волос на единицу площади кожи головы (в таблицах обзора - на см2).

Тест на потягивание волос

проверка выпадения волос при лёгком потягивании пучка; негативный результат означает, что волосы практически не выпадают.