Эффективность лазерной терапии при лечении мелазмы: систематический обзор и метаанализ

Зачем понадобилось это исследование

Мелазма - частое хроническое состояние, которое проявляется гиперпигментированными пятнами на открытых участках, прежде всего на лице, и преимущественно встречается у людей с более тёмной кожей. Точная причина неизвестна, но роль играют ультрафиолет, гормональные сдвиги (эстрогеновый и прогестероновый пути), наследственность и воспаление. Качество жизни при мелазме заметно страдает, а лечение затруднено: хотя существуют пилинги и топические препараты, при залегании меланосом в глубоких слоях кожи они редко эффективны.

Авторы объясняют интерес к лазерам тем, что они избирательны, проникают глубоко и щадят эпидермис, а сверхкороткая длительность импульса (наносекунды) и регулируемый размер пятна позволяют целенаправленно воздействовать на меланосомы в меланоцитах, кератиноцитах и меланофагах. Вместе с тем применимость лазеров при мелазме и ПВГ остаётся предметом дискуссии, а золотого стандарта лечения нет. Эффективность лазерной терапии при мелазме, по мнению авторов, изучена недостаточно, поэтому они решили проанализировать рандомизированные исследования, в которых есть хотя бы одна группа лазерного лечения.

Какие исследования вошли и как их отбирали

Это систематический обзор и метаанализ. Поиск проводили в Cochrane Library, PubMed/MEDLINE, Evidence, серой литературе (ProQuest), OVID, Scopus, WoS и Embase за период с 1 января 2010 г. по 1 августа 2024 г., только на английском языке, с использованием слов о безопасности, эффективности, рецидиве, лазере и мелазме (включая «Q-switched» и «Solar Lentigines») и их персидских эквивалентов; дополнительно искали вручную. Заявлено, что обзор одобрен исследовательским центром и этическим комитетом университета (код IR.IUMS.FMD.REC.1399.828).

Дубликаты удаляли в EndNote и вручную, затем отбирали по названиям, аннотациям и полным текстам; только исследования на людях. Включали РКИ, где есть «чистая» группа лазерного лечения, не сочетанного с другими методами и оценивающая именно чистый эффект лазера, и где приведены среднее и стандартное отклонение, доверительный интервал или p. Собирали тяжесть мелазмы, тип лазера, число сеансов, интервалы, длительность наблюдения, эффективность, безопасность и рецидив. Качество оценивали по чек-листу EBL: работы с результатом ниже 75% исключали. Смещение публикаций оценивали по воронкообразному графику (по тексту, коррекция не требовалась, числовых данных нет).

Для анализа использовали стандартизированные разности средних (SMD) по MASI до и после лечения. Из-за значимой гетерогенности (I2 = 68,4%, tau2 = 0,2354, хи-квадрат 74,43, p < 0,0001) выбрали модель случайных эффектов с оценкой REML; веса исследований определялись по точности. Уровень значимости 0,05, программа STATA.

Что вошло в анализ

По тексту, из 1042 статей удалили 376 дубликатов, ещё 182 вне периода 2010-2024; по названиям исключили 425 из оставшихся 484, остались 59, а после чтения полных текстов исключили 42 как не содержащие нужной информации, и в итоге включили 16 статей. Арифметика здесь не сходится: 59 минус 42 равно 17.

Шестнадцать РКИ (опубликованы в 2011-2024 гг.) включали 471 пациента со средним возрастом 35,3-46,4 года, 97,5% составляли женщины. Чаще всего исследовали лазер Nd:YAG 1064 нм с Q-переключением. Сеансов было от 2 до 12 с интервалами 1-4 недели, наблюдение 2-6 месяцев. Среди изученных лазеров и устройств были также низкоэнергетический и пиксельный Nd:YAG, нефракционный 1550 нм, фракционный CO2 низкой мощности, фракционный Er:YAG 2940 нм, SSR 540 нм, обычный и фракционный IPL, 730-нм и 755-нм (александритовый) пикосекундные лазеры, 1064-нм пикосекундный Nd:YAG. Исследований в табличном виде 16, групп лечения 26.

Типичные параметры из таблиц: Nd:YAG 1064 нм с Q-переключением низкой флюенсы 1,2-1,4 Дж/см2 (пятно 6 мм, 10 Гц, 10 сеансов раз в 2 недели) или 2,0-2,3 Дж/см2 (6 сеансов раз в неделю); в работе Jalaly - 1,5-2 Дж/см2, пятно 7 мм, пять проходов, пять сеансов раз в 3 недели; SSR 540 нм - 8-9 Дж/см2, один проход двойных импульсов; пиксельный Er:YAG - 1100-1200 мДж/импульс, 4-5 проходов; пикосекундный александритовый лазер с линзой DLA - 0,4 Дж/см2 (в 10% ткани около 2,8 Дж/см2, в 90% около 0,13 Дж/см2), пятно 8 мм, 750 пс, 3 или 5 сеансов раз в 4 недели; 730 нм пикосекундный - 246 пс, 0,6-1,0 Дж/см2 при пятне 4 мм.

Что получилось

Общий результат. Объединённая SMD по MASI составила 0,88 (95% ДИ 0,65-1,11; p < 0,00001), что авторы называют умеренным или большим улучшением (больше 0,8) и трактуют так: у большинства пациентов лазер уменьшает пигментацию и тяжесть поражения. Знак положительный, так как улучшение выражено как уменьшение MASI. По данным аннотации, наибольший вес (4,79%) имело исследование 2014 г. на 40 пациентах, а у единственного исследования 2011 г. стандартизированная разность была противоположного знака (наименьший вес 2,84%). Эти значения в обсуждении и заключении иные (4,69%, 6,6% и 4,2%), а итог назван -0,91 (95% ДИ от -0,60 до -1,22) по 12 РКИ, то есть несколько вариантов основного результата приведены в одной статье, и опираться стоит на значение из аннотации и раздела результатов.

Результаты отдельных исследований (по пересказу авторов). Сравнение Nd:YAG 1064 нм и той же процедуры с фракционным лазером 1550 нм (26 пациенток) значимых различий в mMASI не выявило. В расщеплённом по лицу исследовании Jalaly (40 пациенток) оба метода значимо снизили показатели через 2 месяца, фракционный CO2 дал большее снижение mMASI, чем Q-переключаемый Nd:YAG, а по индексу меланина различий не было. В работе Garg (60 пациентов, пять сеансов раз в 3 недели, наблюдение 6 месяцев) во всех трёх группах (SSR 540 нм, пиксельный Q-переключаемый Nd:YAG, пиксельный Er:YAG) mMASI значимо улучшался; наибольшее общее снижение было в группе Er:YAG, но без значимой разницы. Эпидермальная мелазма лучше отвечала на SSR, дермальная и смешанная - на Er:YAG, а общий дополнительный плюс - омоложение лица.

Сочетания с другими средствами. Park (16 пациентов, смешанная мелазма, расщеплённое лицо): добавление гликолевого пилинга 30% к низкоэнергетическому Nd:YAG дало улучшение пигментации на 32,6% против 22,0%, снижение mMASI на 37,4% против 16,7%, улучшение более чем на 50% у 69% против 31% по оценке дерматологов и положительную оценку у 75% против 38% пациентов. Lee (52 пациентки): пилинг Джесснера с лазером дал снижение MASI на 32,6% против 28,3%, значимая разница на 8 неделе исчезла к 20 неделе. Dev: лазер еженедельно против модифицированной тройной комбинации, улучшение пигментации 17,3% против 20,9% без значимой разницы. Ustuner (16 пациентов): добавление микронидлинга с витамином C дало лучшие баллы MASI на 1-4 месяцах. Beyzaee (30 пациентов): фракционный CO2 с пероральной транексамовой кислотой (250 мг два раза в день) превзошёл Nd:YAG с ней же по оценкам пациента, врача и MASI. Botsali: лазерная доставка 5% транексамовой кислоты с пероральной транексамовой кислотой дала улучшение mMASI 64,7% против 41,8% (p = 0,027). Yun: комбинация фракционного IPL и Nd:YAG снижала MASI на 47% через месяц против 15% только IPL.

Пикосекундные лазеры. В исследовании Wang улучшение MASI составило 53% (3 сеанса александритового лазера), 50% (тройной крем) и 38% (5 сеансов). Liang (60 пациентов, фототипы III-IV): за 24 недели улучшились все группы; пикосекундный Nd:YAG 1064 нм превосходил александритовый (p = 0,016) и гидрохинон 2% (p = 0,018), и у него была наибольшая удовлетворённость. Han: ретроспективная серия из 25 пациентов, MASI снизился на 33,7% за в среднем 8,48 недели при 3,56 сеанса. Обобщённая удовлетворённость пациентов по объединению, по тексту, составила 66,2%; в таблице отдельные значения лежат в широком диапазоне от 14,3% до 90%.

Безопасность и рецидивы

Большинство нежелательных явлений были лёгкими и временными: эритема, небольшой отёк, дискомфорт, сухость кожи, шелушение. Из более заметных: ПВГ у одного из 26 пациентов при обычном IPL, у 18,2% в одной из групп александритового пикосекундного лазера, у трёх пациентов при Nd:YAG и у двух при Er:YAG в работе Garg, мягкое повышение пигментации у одного пациента при фракционном IPL; ожог первой степени у одного пациента и сухость кожи у трёх при сочетании IPL-F и Nd:YAG; острая транзиторная крапивница у одного пациента; в работе Ustuner гипо- или гиперпигментация у двух пациентов (указано 31,3%, что не соответствует 2 из 16). Эритема по типу солнечного ожога у 75% пациентов при лазере 1550 нм в работе Kroon.

Частота рецидивов указана не везде. Для лазера 1550 нм она составляла 50% при наблюдении 6 месяцев, в работе Ustuner - 43,8% через 12 недель, в работе Wang рецидивов за 20 недель не было, в работе Liang - 5% и 10% по двум пикосекундным группам. В обсуждении же сказано, что рецидив привели лишь три исследования с диапазоном 0-50%, а о тяжёлых нежелательных явлениях сообщали пять работ; данные таблицы и обсуждения не вполне совпадают.

Как авторы объясняют результаты

Авторы подчёркивают, что выбор лазера и параметров критичен: правильные настройки обеспечивают хороший результат при минимуме побочных эффектов. Патогенез мелазмы они описывают как нарушение гомеостаза пигмента в дерме, межклеточном матриксе и эпидермисе, при котором пути синтеза пигмента преобладают над путями его выведения, и меланосомы накапливаются на дермо-эпидермальном соединении, в сосочковом слое дермы или глубже. Лазеры, по их мнению, показывают обнадёживающие результаты особенно у пациентов с более тёмной кожей.

Результаты сопоставляют с предыдущими метаанализами. Работа Zhang и соавторов объединила девять РКИ (346 пациентов): среднее изменение mMASI после лазерной терапии -1,57 (95% ДИ от -0,05 до -3,08; I2 = 19%). В обзоре Lai и соавторов (2022, 22 РКИ, 694 пациента) наибольшее изменение MASI дал фракционный абляционный CO2-лазер (-9,36; 95% ДИ от -6,21 до -12,51), для которого указана и удовлетворённость 82,5%. Авторы отмечают, что это направление заслуживает дальнейших исследований и ожидают влияния фракционных радиочастотных устройств и пикосекундных лазеров на лечение мелазмы.

Ограничения

Главным ограничением авторы называют короткие сроки наблюдения: более длительное наблюдение нужно для оценки стойкости эффекта и риска рецидива. Пример из работы Lee: через 8 недель разница между группами была значимой, а к 20 неделе исчезла. К этому можно добавить ограничения самого обзора: объединены изменения до и после лечения по 26 группам, и это не сравнение лазера с контролем. Работы сильно различаются по типам лазеров, режимам и интервалам, сочетаниям с пилингами, транексамовой кислотой, микронидлингом и тройной комбинацией; поэтому заявленное критерием включение «чистых» лазерных групп не соответствует тому, что реально описано. Включена и ретроспективная серия Han, хотя обзор позиционируется как обзор РКИ. Поиск ограничен английским языком, а чек-лист EBL, по которому отбирали работы, подробно не описан.

Внутренние расхождения источника: 59 минус 42 равно 17, а не 16; в аннотации и результатах SMD 0,88 по 16 РКИ, в обсуждении и заключении -0,91 по 12 РКИ; веса исследований (4,79%, 4,69%, 6,6%) и наименьший вес (2,84%, 4,2%) различаются; в тексте и таблице по-разному указаны авторы и номера ссылок (например, Hei и Kim, перепутаны ссылки на две работы Yun), число пациентов в работе Wang (29 в трёх группах в тексте и 11 + 9 в таблице), сроки наблюдения у Kroon (3 недели и 6 месяцев) и Botsali (3 недели в таблице). В тексте также потеряны знаки в нескольких p-значениях. Финансирование не указано, авторы конфликт интересов не заявили. Данные по запросу у автора, публично недоступны.

Что взять в практику

С точки зрения доказательств, лазеры (чаще всего Nd:YAG с Q-переключением, а также Er:YAG, фракционный CO2, IPL и пикосекундные лазеры) в РКИ в среднем снижали MASI, и авторы рассматривают лазерную терапию как вариант при рефрактерной мелазме. Однако при прямых сравнениях лазерных методов между собой различия чаще были незначимыми, а добавление пилингов, транексамовой кислоты и микронидлинга в части работ улучшало результат. Метаанализ не позволяет выбрать конкретный аппарат или режим.

При планировании процедур у пациента нужно учитывать риск ПВГ и рецидива, особенно при тёмных фототипах, и предупреждать, что результат может не сохраниться: рецидив в включённых работах достигал 50%. Стойкого осветления обещать нельзя. Параметры лучше брать из первичных публикаций и инструкций производителей, а не из данного обзора, который воспроизводит их выборочно и с неточностями.

Термины

MASI и mMASI

Индекс площади и тяжести мелазмы и его модифицированный вариант (mMASI); чем ниже значение, тем слабее выражена мелазма.

Стандартизированная разность средних (SMD)

Мера эффекта для объединения исследований с разными шкалами; в работе положительное значение означает уменьшение MASI после лазерного лечения.

SSR (Super Skin Rejuvenation)

Режим лазера 540 нм, который в работе Garg лучше всего подействовал при эпидермальной мелазме.

Q-переключение

Режим генерации лазера в наносекундных импульсах высокой мощности, который избирательно разрушает пигмент (меланосомы).