Макрофаги и мезенхимальные стволовые клетки при акне: обзор механизмов

Кратко

Акне есть примерно у каждого десятого. Авторы связывают его течение с переключением макрофагов и предполагают, что мезенхимальные клетки могут помочь, но клинических данных почти нет.

Подробный обзор по полному тексту статьи · 9 мин чтения

О чём этот обзор

Акне встречается примерно у каждого десятого человека в мире. Наружные и системные средства и физические методы работают, но дают побочные эффекты, а широкое применение антибиотиков ведёт к устойчивости бактерий. Китайские авторы (Y. Yang, T. Zhang и соавторы, журнал Frontiers in Immunology, 2026) предлагают взглянуть на акне через макрофаги - иммунные клетки, которые могут как поддерживать воспаление, так и гасить его и восстанавливать ткань.

Центральная идея: мезенхимальные стромальные (стволовые) клетки (МСК) и их производные могли бы переключать макрофаги с провоспалительного M1-состояния на противовоспалительное M2 и тем самым уменьшать хроническое «тлеющее» воспаление при акне.

Это нарративный обзор без собственных данных. Доступный полный текст обрывается в разделе о физических методах лечения, поэтому часть о применении МСК при акне, выводы, ограничения, финансирование и конфликт интересов в нём не видны.

Макрофаги кожи

Макрофаги дермы бывают резидентными - происходят из желточного мешка и эмбриональной печени и обновляются на месте - и пришлыми, которые образуются из моноцитов костного мозга и приходят в кожу при воспалении или травме. В эпидермисе резидентные макрофаги представлены в основном клетками Лангерганса. В норме резидентные макрофаги преимущественно M2-подобные.

M1-макрофаги появляются под действием бактериального липополисахарида, интерферона-гамма, ФНО-α и вырабатывают IL-1β, IL-12, IL-23, ФНО-α, активные формы кислорода и азота - это помогает убивать микробы, но может поддерживать хроническое воспаление. M2-макрофаги индуцируются IL-4, IL-10 и IL-13 и поддерживают восстановление через IL-10, TGF-β и VEGF.

Среди M2 выделяют подтипы: M2a - восстановление и фиброз; M2b - смешанный профиль, способный поддерживать инфекцию; M2c - уборка погибших клеток и подавление иммунного ответа; M2d - рост сосудов. Это важно: «противовоспалительные» M2-макрофаги не всегда полезны - их избыток ведёт к фиброзу.

Воспаление при акне

Классическая схема акне - избыток кожного сала под действием андрогенов, избыточное ороговение устья фолликула, размножение Cutibacterium acnes и воспаление. Традиционно считалось, что воспаление начинается после образования комедона.

Но Jeremy и соавторы нашли повышенное число Т-лимфоцитов, макрофагов CD68+ и IL-1α вокруг внешне нормальных фолликулов ещё до появления микрокомедонов. Manfredini и соавторы при шестинедельном наблюдении с визуализацией видели, что микрокомедоны появляются за 1-2 недели до воспалительных папул. Авторы примиряют эти данные: на клеточном уровне воспаление предшествует микрокомедону, а клинически видимое - следует за ним.

C. acnes выделяет липазы, протеазы и гиалуронидазы, повреждающие стенку фолликула; свободные жирные кислоты стимулируют деление кератиноцитов; бактериальные компоненты через рецепторы TLR2 и TLR4 повышают IL-1α, IL-6, ФНО-α и интерферон-гамма. IL-1β и ФНО-α усиливают металлопротеиназы MMP-1, MMP-3 и особенно MMP-9, которые разрушают коллаген и закладывают будущие рубцы.

Авторы описывают хроничность и рецидивы акне как состояние «тлеющего» воспаления - низкоинтенсивного и постоянного, - которое нужно лечить наряду с видимыми элементами.

Роль макрофагов при акне

Макрофаги поглощают кожное сало и окисленные липопротеины и превращаются в нагруженные жиром «пенистые» клетки. Гипоксия в закупоренном фолликуле сдвигает их в сторону M1.

Tran H Do и соавторы с помощью одноклеточного и пространственного секвенирования обнаружили в очагах акне макрофаги с высоким уровнем TREM2. Они возникают после поглощения сквалена - компонента кожного сала - и, по данным анализа, происходят во многом из M2-подобных клеток. Сквален «гасит» активные формы кислорода и тем самым ослабляет способность макрофагов убивать бактерии, одновременно стимулируя IL-18, IL-1β, CXCL9, CCL5 и подавляя IL-10. Авторы связывают с этим механизм бензоилпероксида: образуемые им активные формы кислорода компенсируют антиоксидантное действие сквалена и возвращают макрофагам бактерицидность.

Разные штаммы C. acnes различаются: у людей с акне преобладают одни риботипы (RT4, RT5, RT7-10), у здоровых - другие (RT1, RT2, RT6). Через TLR2 бактерии стимулируют образование макрофагов CD209+, которые фагоцитируют примерно вдвое эффективнее, и дендритных клеток CD1b+, которые выделяют IL-12 и ФНО-α. Третиноин способствует образованию первых и тормозит вторых, то есть действует и антибактериально, и противовоспалительно.

Рядом с сальными железами в здоровой коже преобладают M2-макрофаги, в очагах акне - M1; уровень IL-1β коррелирует с тяжестью акне. Пальмитиновая, стеариновая и олеиновая кислоты вместе с C. acnes усиливают IL-1β, а линолевая кислота подавляет IL-1β, IL-6 и ФНО-α. В лабораторной модели каннабидиол нормализовал обмен липидов и поляризацию макрофагов. В период ремиссии M1 становится меньше, а M2 - больше.

Макрофаги и рубцы постакне

Тип рубца, по мнению авторов, во многом зависит от баланса макрофагов. Избыток TGF-β от гиперактивных M2-клеток превращает фибробласты в миофибробласты, тормозит металлопротеиназы и разрушение коллагена - так формируются гипертрофические рубцы. Chancheewa и соавторы нашли высокую плотность миофибробластов в гипертрофических рубцах постакне, но не в атрофических.

Активность M1 связана с атрофическими рубцами: IL-1β, IL-6, ФНО-α и металлопротеиназы разрушают коллаген I и III типов и подавляют синтез нового - так образуются вдавленные, «катящиеся» и колотые рубцы. В келоидах описаны макрофаги M2 с маркером SPP1 в паре с фибробластами POSTN+.

Авторы предлагают гипотетическую трёхэтапную модель: на раннем этапе M1-макрофаги очищают фолликул от бактерий; при высокой бактериальной нагрузке M1 разрастаются; когда нагрузка падает ниже порога, клетки переключаются на M2 для перестройки ткани - и здесь нужны вмешательства, чтобы предотвратить рубец. Модель названа предварительной.

Как МСК влияют на макрофаги

МСК - клетки мезодермального происхождения, способные превращаться в остеобласты, хондроциты и адипоциты; они слабо экспрессируют молекулы гистосовместимости, что делает их относительно «невидимыми» для иммунной системы. Источники: костный мозг (лучше изучен, но забор инвазивен), жировая ткань (легко получить, подходит для собственного применения), пуповина (активно делятся, этически менее спорны, малоиммуногенны), периферическая кровь (неинвазивно, но клеток мало).

Авторы подчёркивают: польза МСК связана не с замещением клеток - они плохо приживаются, - а с иммуномодуляцией и выделением сигнальных веществ.

Растворимые факторы. IL-10 от МСК периферической крови активирует в макрофагах путь JAK1/STAT3, сдвигает их в M2 и снижает ФНО-α и IL-1β; в модели акне у крыс такие МСК уменьшали избыточное воспаление именно через IL-10/STAT3 - это главное прямое доказательство применительно к акне. У пациентов с акне уровень IL-10 в крови снижен. Простагландин E2 через рецепторы EP2/EP4 повышает IL-10 и аргиназу 1. TGF-β, TSG-6, антагонист рецептора IL-1 тоже участвуют.

Внеклеточные везикулы. МикроРНК в экзосомах МСК - miR-182, miR-146a-5p и другие - подавляют сигнальные пути воспаления (TLR4/NF-κB, TRAF6) и переключают макрофаги в M2. Экзосомы стабильнее клеток и лишены рисков, связанных с выживанием и опухолеобразованием.

Апоптотические тельца - фрагменты погибших МСК - тоже несут сигналы: молекулу PD-L1, связывающуюся с PD-1 на макрофагах, микроРНК miR-21-5p; в ряде моделей они уменьшали рубцевание. Прямой контакт через CD200 и PD-L1 авторы считают дополнительным механизмом.

Метаболическое перепрограммирование: M1 зависят от гликолиза, M2 - от окислительного фосфорилирования. МСК могут передавать макрофагам митохондрии через везикулы и нанотрубки, усиливая окислительный обмен, фагоцитоз и противовоспалительную активность. При акне такие механизмы не изучались.

Стандартное лечение и проблема антибиотиков

Основа лечения - наружные ретиноиды; трифаротен назван первым ретиноидом, подтверждённым для акне лица и туловища. Изотретиноин внутрь - главный вариант при тяжёлом и упорном акне, требующий контроля тератогенности и липидов. Бензоилпероксид - стандарт при лёгком и среднем акне, часто вместе с клиндамицином. Азелаиновая кислота - средство второй линии.

Устойчивость к антибиотикам - глобальная проблема: в 2019 году с ней было прямо или косвенно связано около 4,95 миллиона смертей, а к 2050 году без мер их число может достичь 10 миллионов в год. В 2021 году дерматологи назначали больше всего пероральных антибиотиков на одного врача среди всех специальностей, в основном при акне. В американском исследовании 29 908 пациентов 64% получали антибиотики дольше трёх месяцев, 17% - дольше шести. Устойчивость C. acnes к клиндамицину и эритромицину в некоторых странах достигает 70-90%, к тетрациклинам - обычно ниже 5%, но растёт.

Рекомендации: ограничивать системные антибиотики 3-4 месяцами, всегда сочетать их с бензоилпероксидом или ретиноидом, наружные антибиотики - только в комбинации с бензоилпероксидом, отдавать приоритет средствам без антибиотиков.

Гормональная терапия - комбинированные оральные контрацептивы, спиронолактон, местный антиандроген кластеротон - подходит женщинам с гормонозависимым акне. Через полгода она сопоставима с антибиотиками. По данным ретроспективного исследования, у здоровых молодых женщин на спиронолактоне калий не отличался от общей популяции, и рутинный контроль может быть не нужен.

Интересное замечание авторов о фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой: она, по-видимому, сдвигает макрофаги в сторону M1 - противоположно обычной противовоспалительной логике. На этом доступный текст обрывается.

Ограничения

Доказательства применения МСК именно при акне очень скудны: основное прямое свидетельство - одна модель на крысах. Трёхэтапная модель роли макрофагов гипотетическая. Связь МСК с TREM2+ макрофагами при акне не изучена - данные взяты из исследований болезни Альцгеймера и фиброза лёгких.

Многие цитируемые работы небольшие и короткие. Некоторые данные противоречат друг другу, например двойственная роль олеиновой кислоты.

Раздел о подходах на основе МСК, выводы, ограничения, сведения о финансировании и конфликте интересов в доступной части текста отсутствуют, поэтому пересказать позицию авторов о практическом применении нельзя.

Что взять в практику

Акне - воспалительное заболевание с самого начала, даже до появления видимых комедонов. Это аргумент за поддерживающую терапию (например, ретиноидами) после устранения видимых высыпаний.

Бензоилпероксид и ретиноиды действуют не только на бактерии и ороговение, но и на макрофаги, и их стоит рассматривать как основу, а не дополнение.

Антибиотики - ограниченно по времени и только в сочетании с бензоилпероксидом или ретиноидом. Это особенно важно с учётом высокой устойчивости к клиндамицину и эритромицину.

Раннее и эффективное лечение воспалительного акне - лучшая профилактика рубцов: длительное M1-воспаление разрушает коллаген и ведёт к атрофическим рубцам.

МСК и их экзосомы при акне пока остаются экспериментальной идеей, а не методом лечения.

Вопросы, которые задают пациенты

«Можно ли лечить акне стволовыми клетками или экзосомами?» Пока это лабораторная идея: есть лишь эксперимент на крысах. Клинических данных нет.

«Почему акне возвращается?» Авторы описывают «тлеющее» воспаление, которое сохраняется даже без видимых прыщей. Поэтому после курса часто нужна поддерживающая терапия.

«Почему врач не назначает антибиотики надолго?» Бактерии акне быстро становятся устойчивыми: к некоторым антибиотикам - до 70-90% в отдельных странах. Поэтому их дают не дольше 3-4 месяцев и вместе с бензоилпероксидом или ретиноидом.

«Откуда берутся рубцы постакне?» Долгое воспаление разрушает коллаген и даёт вдавленные рубцы, а избыточное заживление - выпуклые. Чем раньше лечить воспаление, тем меньше риск.

«Помогают ли гормональные таблетки?» Женщинам с гормонозависимым акне - да; через полгода их эффект сопоставим с антибиотиками.

Термины

Макрофаги M1 и M2: провоспалительное и противовоспалительное (восстанавливающее) состояния иммунных клеток
TREM2+ макрофаги: особая группа макрофагов в очагах акне, поглощающих сквален и хуже убивающих бактерии
Мезенхимальные стромальные клетки (МСК): клетки соединительной ткани с иммуномодулирующими свойствами
Сквален: компонент кожного сала, при окислении усиливающий воспаление