Адиповаскулярная единица при липедеме: модель регионального нарушения жировой ткани

О чём этот обзор

Липедема представляет собой хроническое заболевание подкожной жировой ткани, почти всегда у женщин: непропорциональное симметричное увеличение конечностей, боль, болезненность при надавливании и лёгкое появление синяков. В тканях находят изменения жировых клеток, их предшественников, мелких сосудов, иммунных клеток, межклеточного матрикса и иногда лимфатической системы, но что из этого первично, а что вторично, неизвестно. Немецкие и американские авторы, сами занимающиеся лечением липедемы, в том числе хирургическим, предлагают новую рамку для понимания болезни.

Ключевое понятие обзора - адиповаскулярная единица. Это не новый анатомический орган, а способ описать регенеративную нишу подкожного жира, в которой согласованно работают стволовые клетки и предшественники адипоцитов, клетки эндотелия, перициты и гладкомышечные клетки сосудов, иммунные клетки, межклеточный матрикс и зрелые жировые клетки. Они общаются через прямой контакт, растворимые молекулы, сигналы матрикса и внеклеточные пузырьки. Главная идея авторов: региональный характер липедемы определяется нарушенным взаимодействием всей этой сети, а не дефектом одного типа клеток.

Авторы подчёркивают, что разделяют доказательства на три категории: полученные именно на ткани при липедеме, взятые из общей биологии жировой ткани и чисто гипотетические. Модель задумана как инструмент для проверки: из неё выведено десять предсказаний, которые можно подтвердить или опровергнуть.

Жировая ткань как регенеративная ниша

Жировая ткань взрослого человека постоянно обновляется: она растёт за счёт увеличения существующих адипоцитов и, при необходимости, за счёт образования новых из клеток-предшественников. Поведение предшественников зависит от пола, анатомической области и окружения из мелких сосудов. Исследования отдельных клеток показывают, что стволовые клетки жировой ткани неоднородны, похожи на фибробласты, дают начало предшественникам адипоцитов и регулируют матрикс, причём их генные программы различаются у мужчин и женщин.

Картирование сосудистых ниш подкожного жира человека выявило артериальные, венозные, капиллярные и лимфатические эндотелиальные клетки, а также особую популяцию клеток под эндотелием со смешанными признаками эндотелия, мезенхимы, адипоцитов и иммунных клеток. Часть этих состояний может возникать через частичный эндотелиально-мезенхимальный переход. Важно, что эти данные получены на жировой ткани в разных метаболических состояниях, а не при липедеме, и подтверждают лишь правдоподобие модели.

Гормонально зависимая регенерация жира нормальна. Подкожный жир у женщин обладает большей способностью к образованию новых клеток, а эстроген помогает сохранять и привлекать предшественников. Вопрос в том, нарушены ли при липедеме контроль, масштаб, длительность или завершение этого ответа. Авторы приводят три аргумента: поражённые и непоражённые области сосуществуют у одной женщины при одном гормональном фоне, биология предшественников различается по полу и зависит от эстрогена, а при липедеме описаны нарушения поведения предшественников, микроРНК во внеклеточных пузырьках, сосудов, иммунной сигнализации, гипертрофия адипоцитов и фиброз.

Роль женских гормонов и загадка региональности

Женщины больше запасают жир в ягодично-бедренной области, и это связано с особенностями самих депо, а не только с размером адипоцитов. В эксперименте на мышах подкожные депо самок лучше сохраняли и привлекали предшественников при стимуляции, удаление яичников этот эффект ослабляло, а эстрадиол восстанавливал. В клетках из ткани при липедеме эстроген в лаборатории меняет экспрессию маркеров адипогенеза. Однако это связывает женское преобладание с распределением жира, но не доказывает, что эстроген запускает болезнь.

Пубертат, беременность и менопауза - периоды с очень разным гормональным фоном. Общее у них не уровень эстрогена, а необходимость больших перестроек обмена веществ и сосудистой системы. Жировая ткань может сама синтезировать эстроген с помощью фермента ароматазы. В одном исследовании в поражённой ткани бедра была повышена экспрессия гена ароматазы CYP19A1, но это не доказывает ни повышенной активности фермента, ни роли ароматазы в запуске болезни.

Главная загадка липедемы в том, почему поражаются только определённые области, обычно конечности без стоп, хотя гормональный фон один на весь организм. Чисто системное объяснение с этим не справляется. Авторы предлагают недостающую переменную - региональную уязвимость адиповаскулярной единицы. Разные депо могут иметь разные пороги ответа из-за программ развития, состава предшественников, организации сосудов, механики матрикса, местного обмена стероидов, иммунного тонуса и лимфатической ёмкости.

Болезнь, по гипотезе авторов, возникает, когда нормальный приспособительный регенеративный ответ не выключается или не остаётся локальным. Гормональный или метаболический сигнал на время усиливает привлечение предшественников, рост сосудов и перестройку матрикса, а в уязвимой нише взаимные сигналы между клетками продолжают и усиливают этот ответ уже после исчезновения пускового фактора. Это состояние авторы называют регенеративной фиксацией и сразу оговаривают, что оно не доказано и не означает необратимости болезни.

Как это объясняет клиническую картину

Классификация липедемы основана на распределении и стадии изменений. Типичные признаки включают боль или чувствительность к давлению, двустороннее симметричное увеличение конечностей, лёгкое появление синяков, отрицательный симптом Стеммера и отсутствие поражения стоп. Характер увеличения с сохранением стоп соответствует идее уязвимости конкретных депо, но пока это лишь гипотеза. В ткани находят увеличенные адипоциты и изменённый адипогенез, а с прогрессированием нарастают коллаген и фиброз, то есть динамическое клеточное нарушение превращается в структурное.

Синяки связывают с хрупкостью капилляров, их расширением, повышенной проницаемостью и изменённым поведением эндотелия, хотя точный механизм не установлен. Тяжесть и отёчность не обязательно означают первичную недостаточность лимфатической системы: липедема не равна лимфедеме, и при визуализации находят всё, от нормального лимфотока до субклинических нарушений. Симптомы могут объясняться несоответствием между нагрузкой жидкостью на ткани и её выведением.

Боль и чувствительность к давлению служат определяющими признаками. Исследования подтверждают периферическую боль, повышенную чувствительность кожи, нейрогенное воспаление и регионально изменённые сенсорные пороги. Вклад вносят механика межклеточного пространства, фиброз, сосудистая дисфункция, медиаторы воспаления, давление в тканях и нарушения чувствительности. Стадия и выраженность симптомов не обязательно совпадают: похожий внешний вид может скрывать разные биологические состояния.

Липедема и ожирение часто сочетаются и имеют общие черты, но не взаимозаменяемы. Ожирение связано с ограниченной способностью жира к расширению, отложением жира в органах, инсулинорезистентностью и сердечно-сосудистым риском. По недавним данным, у женщин с липедемой может быть больше жира в нижней части тела при сравнительно сохранённой чувствительности к инсулину, чем у женщин с ожирением той же степени. Авторы подчёркивают, что это не делает липедему метаболически безобидной, а сопутствующее ожирение остаётся важной проблемой.

Что должно подтвердить или опровергнуть модель

Из модели выведено десять проверяемых предсказаний. Поражённая ткань должна иметь воспроизводимую многоклеточную подпись по сравнению с непоражённой тканью той же пациентки, не сводимую к размеру адипоцитов, массе тела и стадии. Поражённые и непоражённые депо должны по-разному отвечать на физиологические гормональные сигналы. При детальном отборе образцов на границе поражённой и здоровой области должен находиться соответствующий биологический переход.

Системы из нескольких типов клеток должны воспроизводить болезненное поведение лучше, чем культуры одного типа клеток. Совместное культивирование эндотелия и предшественников из поражённой, непоражённой и контрольной ткани должно показать, врождённые это нарушения или результат взаимодействия. Ранее описанные различия микроРНК во внеклеточных пузырьках при липедеме (miR-16-5p, miR-29a-3p, miR-24-3p и другие) должны менять поведение клеток-получателей. Избирательное воздействие на один компонент ниши должно вызывать вторичные изменения в других.

Если регенеративная фиксация существует, признаки болезни в многоклеточных системах из ткани пациенток должны сохраняться какое-то время после удаления пускового фактора, а быстрая полная нормализация говорила бы против неё. Наконец, нарушения в нише должны воспроизводимо связываться с распределением, симптомами и прогрессированием. Модель будет ослаблена, если поражённые и непоражённые депо окажутся биологически одинаковыми, если ключевые признаки окажутся свойством отдельных клеток или если нарушения ниши не будут связаны с клиникой.

Значение для лечения

Авторы прямо говорят, что модель пока не меняет практику. Лечение направлено на уменьшение симптомов, сохранение подвижности, коррекцию сопутствующего ожирения и метаболических нарушений и в отдельных случаях на удаление патологического жира. Компрессия, физическая активность, контроль веса и реабилитация помогают симптомам и функции, но не удаляют поражённую ткань.

Хирургическое уменьшение объёма физически удаляет большое количество поражённого жира вместе со стромальными, сосудистыми, иммунными компонентами и матриксом. С позиции модели липосакция может не только уменьшать массу и механическую нагрузку, но и разрушать часть ниши, поддерживающей болезнь. Модифицирует ли это течение болезни или оставшаяся ткань способна восстановить патологическое состояние, неизвестно. Принципы бережного отношения к сосудам, лимфатике, нервам и соединительной ткани при операции авторы поддерживают, но не отдают предпочтения конкретной технологии.

В будущем мишенями могут стать связи между предшественниками и сосудами, иммунной системой и стромой, сигналы внеклеточных пузырьков, перестройка матрикса и местный обмен стероидов. Авторы предостерегают от неизбирательного подавления адипогенеза, поскольку нормальное расширение подкожного жира у женщин зависит от регулируемого привлечения предшественников, и подчёркивают, что модель не даёт оснований для антиэстрогенной или гормоноподавляющей терапии.

Ограничения

Способность модели объединить данные не доказывает, что адиповаскулярная единица является первичным местом начала болезни. Большинство исследований поперечные, на небольших выборках и на ткани уже развившейся болезни, поэтому порядок событий, необходимость и достаточность отдельных нарушений не установлены. Ни одно исследование пока не показало сохранения патологического состояния после удаления пускового фактора. Границы самой единицы не определены, а разные диагностические критерии, ожирение и стадия болезни затрудняют сравнение работ. Внешнего финансирования не было, авторы указывают, что трое из них участвуют в лечении липедемы, включая хирургию.

Что взять в практику

Для косметолога главное значение обзора в понимании того, что липедема - это не просто лишний вес на бёдрах и не целлюлит. Это заболевание с собственной биологией: изменённой работой жировой ниши, сосудов, иммунных клеток и матрикса, с болью и синяками как ключевыми признаками. Поэтому стандартные программы похудения и аппаратные процедуры для коррекции фигуры не устраняют причину.

При подозрении на липедему, то есть при симметричном болезненном увеличении ног или рук с сохранёнными стопами и кистями, лёгком появлении синяков и плохом ответе на снижение веса, пациентку стоит направить к специалисту по лимфологии или флебологии. Косметологическая помощь может быть поддерживающей: бережная работа с кожей, рекомендации по компрессии и движению по назначению врача, но без обещаний избавить от болезни.

Вопросы, которые задают пациенты

«Почему у меня толстые ноги, хотя я худею?» При липедеме жир в поражённых областях плохо отвечает на снижение веса, потому что его накопление определяется не только балансом калорий, но и особенностями самой жировой ткани в этих зонах. Это не означает, что контроль веса бесполезен: сопутствующее ожирение усиливает нагрузку и симптомы.

«Это из-за гормонов?» Болезнь часто начинается или усиливается в пубертате, при беременности или в менопаузе, но авторы обзора подчёркивают, что дело, вероятно, не в избытке гормонов, а в особой чувствительности жировой ткани определённых областей к обычным гормональным сигналам.

«Поможет ли липосакция?» Хирургия удаляет поражённую ткань и уменьшает объём и механическую нагрузку. Насколько стоек результат и может ли болезнь вернуться в оставшейся ткани, пока неизвестно, поэтому решение принимается со специалистом индивидуально.

Термины

Липедема

хроническое болезненное симметричное накопление подкожного жира, преимущественно на ногах, почти всегда у женщин

Адиповаскулярная единица

предложенная модель ниши подкожного жира из предшественников, сосудов, иммунных клеток, матрикса и адипоцитов

Симптом Стеммера

невозможность собрать кожу в складку у основания второго пальца стопы, характерен для лимфедемы, отрицателен при липедеме