Эффективность и безопасность Stunnox™ (ботулинический токсин типа A)…

Кратко

У 50 индийских взрослых, завершивших наблюдение, Stunnox дал полное разрешение морщин на 1-й неделе; к 20-й неделе к исходной степени вернулись 38% (глабелла) и 78% (лоб).

Подробный обзор по полному тексту статьи · 11 мин чтения

Зачем понадобилось это исследование

Морщины верхней трети лица относятся к самым частым косметическим жалобам в дерматологической практике. Инъекции ботулинического токсина типа A (BoNT-A) авторы называют «золотым стандартом» нехирургического лечения динамических морщин этой зоны, то есть глабеллярных морщин (GFL) и морщин лба (FL), а само вмешательство - самой часто выполняемой косметической процедурой в мире. Эффективность и безопасность препаратов BoNT-A хорошо описаны преимущественно в когортах европеоидов, тогда как данные для южноазиатских пациентов с фототипами кожи III-V по Фицпатрику ограничены. Авторы указывают, что биофизические свойства кожи, анатомия мышц и паттерны мимики различаются по этнической принадлежности. Кроме того, в большинстве опубликованных исследований используют фиксированные, заданные протоколом дозы, которые не отражают индивидуальный подход в клинической практике.

Отдельно во введении обсуждается ранее (превентивное) применение BoNT-A у молодых взрослых с мягкими динамическими морщинами: многолетние повторные сокращения мышц приводят к переходу динамических складок в статические, плохо поддающиеся нейромодуляторам. Доказательства того, что раннее лечение предотвращает формирование статических морщин, авторы характеризуют как ограниченные и неоднородные, и уточняют, что в данной работе профилактику не оценивали; молодой возраст участников (18-40 лет) указан лишь как контекст.

Исследуемый препарат Stunnox™ (Gufic Biosciences, Индия) - BoNT-A местного производства (штамм Prime Bio USA MCL 44), одобренный в Индии. Проспективных данных о его начале действия, выраженности и длительности эффекта в реальной индийской дерматологической практике мало. Цель работы: оценить эффективность и безопасность Stunnox™ в течение 20 недель после однократного лечения у индийских взрослых с фототипами III-V и GFL и FL 1-2 степени. Первичная цель - доля пациентов с полным разрешением (степень 0 по Facial Wrinkle Scale, FWS) к 1-й неделе. Вторичные цели: средний балл FWS в каждой точке, длительность полного разрешения, время до рецидива и частота нежелательных явлений; кроме того, описан индивидуализированный подход к дозированию в области glabella, для которого группы сравнения не было.

Как проводили

Проспективное одноцентровое открытое одногрупповое неконтрольное наблюдательное исследование по инициативе исследователей (с финансированием спонсора), проведённое с января по август 2025 г. в соответствии с Хельсинкской декларацией и правилами GCP и зарегистрированное в Реестре клинических испытаний Индии (CTRI/2024/12/077888). Одобрение этического комитета Risaa IVF Ethics Committee получено 29 ноября 2024 г., от всех участников получено письменное информированное согласие.

В третичной дерматологической клинике скринировали 179 человек и включили 77. Критерии включения: возраст 18-40 лет, фототипы III-V по Фицпатрику, индийская этническая принадлежность, GFL и FL 1 или 2 степени по FWS, индекс массы тела менее 35 кг/м². Не включали при известной гиперчувствительности к BoNT-A, нервно-мышечных заболеваниях, приёме в последние 4 недели препаратов, влияющих на нервно-мышечную передачу, инъекции BoNT-A в лоб или глабеллу в предыдущие 4 месяца, беременности и лактации. Из 102 исключённых при скрининге причинами были возраст старше 40 лет (n=46), степень морщин выше 2 (n=34), невозможность прийти на контрольные визиты (n=12) и ИМТ более 35 (n=10). Планировали 63 включённых в расчёте на ожидаемую потерю 20%, чтобы получить 50 пациентов, завершивших 20 недель; потери оказались выше (27 из 77, 35,1%), поэтому набор продолжали до достижения 50 завершивших.

Препарат Stunnox™ разводили стерильным консервант-free 0,9% раствором натрия хлорида во флаконах по 50 ЕД (1,25 мл растворителя), получая концентрацию 4 ЕД в 0,1 мл. В область лба (FL) вводили фиксированную дозу 20 ЕД в пять точек (по 4 ЕД/0,1 мл) в лобную мышцу по модифицированной схеме «M», на 1,5-2 см выше брови, чтобы снизить риск птоза брови. В глабеллу вводили индивидуальную дозу по пяти точкам: по две в каждую m. corrugator supercilii и одну в m. procerus, скосом иглы вверх. Общую глабеллярную дозу (9-17 ЕД) определял врач по исходной тяжести морщин и объёму мышц; протокол задавал максимум 20 ЕД, но не определял фиксированный алгоритм или дозу на точку. Все инъекции выполнял дерматолог иглой 31G внутримышечно.

Тяжесть морщин оценивали в семи точках: исходно и через 1, 4, 8, 12, 16 и 20 недель по стандартизированным фотографиям (iPhone 15 Pro Max или зеркальная камера) в анфас и в косых проекциях под 45 градусов в покое и при мимике. Баллы FWS ставили по изображениям с максимальным нахмуриванием (глабелла) и поднятием бровей (лоб). FWS - порядковая четырёхбалльная шкала: 0 - нет, 1 - слабые, 2 - умеренные, 3 - выраженные морщины. Степень 0 определяли как полное разрешение, улучшение - как снижение минимум на одну степень от исходного. Оценку проводил второй обученный дерматолог, не знавший ни дозы, ни временной точки снимков. Безопасность (реакции в месте инъекции, системные явления, птоз, асимметрия бровей, дискинезия) регистрировали на всех визитах, выбывшим пациентам звонили для сбора сведений.

Использовали описательную статистику и критерий Вилкоксона для сравнения с исходным уровнем (отдельно для GFL и FL, 12 сравнений без поправки на множественность, так что p номинальные), критерий Манна-Уитни для сравнения полов на 20-й неделе; доверительные интервалы для долей рассчитаны методом Клоппера-Пирсона. Анализ ограничен 50 завершившими наблюдение (completers-only), данные 27 выбывших не включали и не восполняли.

Что получилось

Из 77 включённых 27 (35,1%) не завершили наблюдение: 14 выбыли к 1-й неделе, 11 к 8-й, 2 к 12-й, причём 24 из-за поездок или работы и 3 из-за переезда. Анализ проведён у 50 пациентов (26 мужчин и 24 женщины), средний возраст 32,7 ± 5,7 года (диапазон 21-40). Исходно у 18 (36%) была 1 степень GFL, у 32 (64%) - 2 степень; для FL соответственно 41 (82%) и 9 (18%). У мужчин исходная тяжесть GFL была выше (средний балл 1,81 против 1,46 у женщин; степень 2 у 81% и 46%), у женщин несколько выше тяжесть FL (1,25 против 1,12). Средняя доза для глабеллы составила 12,4 ± 2,0 ЕД: 10,7 ± 0,9 ЕД при 1 степени и 13,3 ± 1,9 ЕД при 2 степени; чаще всего вводили 12 ЕД (n=15; 30%), затем 11 ЕД (n=11; 22%) и 10 ЕД (n=7; 14%); более 13 ЕД получили 14 пациентов (28%), все со 2 степенью GFL.

Первичная конечная точка: на 1-й неделе у 100% (n=50; 95% ДИ 92,9-100%) достигнуто полное разрешение и GFL, и FL. Средний балл FWS для GFL снизился с 1,64 ± 0,48 до 0,00 ± 0,00, для FL с 1,18 ± 0,39 до 0,00 (p<0,0001 в обоих случаях). Так как первая оценка проведена через неделю, точное время начала действия определить нельзя.

Полное разрешение сохранялось до 12-й недели для GFL и до 16-й для FL. На 16-й неделе у 49 из 50 (98%) оставалась степень 0 для GFL: один мужчина 37 лет со 2 степенью исходно рецидивировал до 1 степени; для FL степень 0 была у всех. К 20-й неделе у большинства наступил частичный рецидив. Для GFL у 49 пациентов (98%) степень вернулась к 1, у одного (2%) к 2; средний балл FWS 1,02 ± 0,14 (95% ДИ 0,98-1,06), значимо ниже исходного. Для FL у 48 (96%) была 1 степень, у двоих (4%) оставалась степень 0; средний балл 0,96 ± 0,20 (95% ДИ 0,90-1,02), также значимо ниже исходного. Ни у кого тяжесть не превысила исходную ни в одной точке.

По критерию ответа (улучшение минимум на одну степень) к ответившим относились 50 из 50 (100%) на неделях 1-16, а на 20-й неделе 62% (31/50; 95% ДИ 47,2-75,3%) для GFL и 22% (11/50; 95% ДИ 11,5-36,0%) для FL. Иными словами, к 20-й неделе к исходной степени вернулись 19 пациентов (38%) по GFL и 39 (78%) по FL; значимая разница средних баллов к 20-й неделе отражает небольшой остаточный эффект, преимущественно у пациентов со 2 степенью. На 20-й неделе средний балл GFL у мужчин (1,04) и женщин (1,00) был сопоставим; для FL у женщин он составил 0,92, у мужчин 1,00 (p=0,14).

Безопасность

Серьёзных нежелательных явлений за 20 недель не было. У трёх пациентов после инъекции отмечены слабая эритема и преходящий отёк в местах введения, разрешившиеся за 24-48 часов. Птоза, асимметрии бровей, диплопии и системных эффектов не зарегистрировано. У пяти пациентов (четыре женщины и один мужчина, все с 1 степенью FL) возникло ощущение «тяжести» в области бровей длительностью четыре недели без клинического птоза. Выбывшие пациенты при контакте нежелательных явлений не сообщали.

Как авторы объясняют результаты

Полное разрешение к 1-й неделе авторы считают согласующимся с известным фармакодинамическим профилем BoNT-A, при котором клинический эффект обычно развивается в течение 3-7 дней, но подчёркивают, что дизайн не позволяет определить точное время начала. Длительность полного разрешения (12 недель для GFL и 16 для FL) они сопоставляют косвенно с опубликованными исследованиями, где ответ прослеживали 3-4 месяца, и с проспективным открытым исследованием у китайских взрослых, где доля ответивших на 120-й день составляла 72-82%. Эти сравнения контекстные: исследования различаются по популяции, препарату, дозе, шкале и определению ответа, а Stunnox™ ни с одним другим препаратом BoNT-A напрямую не сравнивали, поэтому эквивалентность силы или взаимозаменяемость доз не доказаны. Более длительный эффект на лбу, по мнению авторов, может быть связан с фиксированной дозой 20 ЕД, которая в пересчёте на мышцу выше, чем при индивидуальном дозировании в глабелле.

Индивидуализированное дозирование (9-17 ЕД по исходной тяжести) согласуется в принципе с рекомендациями, учитывающими объём мышц, пол и паттерн сокращения. Авторы предполагают, что при 1 степени морщин сокращение мышц меньше по амплитуде и может быть достаточно нейтрализовано меньшей дозой, что снижает риск гиперкоррекции, птоза брови или маскообразного лица; в то же время без группы сравнения и при свободном выборе дозы врачом исследование не может показать превосходство индивидуального дозирования или оптимальность использованных доз. Для лба приведено исследование с подбором доз, где 16, 32 и 48 ЕД давали больший эффект и длительность; использованные здесь 20 ЕД находятся ближе к нижнему краю этого диапазона, хотя активность единиц у разных препаратов различается.

Ощущение тяжести у пяти пациентов с 1 степенью FL авторы объясняют вероятным влиянием дозы и объёма мышц: фиксированные 20 ЕД могли вызвать относительно более выраженное расслабление лобной мышцы при мягких исходных морщинах и меньшем объёме мышцы. Для лба они предполагают, что похожий индивидуальный подход может помочь избежать этих незначительных побочных эффектов. Более высокая исходная тяжесть GFL у мужчин согласуется с данными о большей массе m. corrugator у мужчин, но ответ на лечение у обоих полов был сопоставим; исследование не рассчитывали на доказательство эквивалентности, поэтому независимость эффекта от пола вывести нельзя. Авторы также отмечают недопредставленность южноазиатских фототипов III-V в опубликованных исследованиях BoNT-A, меньший размер мимических мышц у азиатов по сравнению с европейцами и отсутствие консенсуса по оптимальной дозе на точку.

Ограничения

Авторы перечисляют следующие ограничения. Одногрупповой открытый одноцентровой дизайн без группы сравнения ограничивает причинные выводы и не позволяет сравнивать Stunnox™ с другими препаратами. Завершили наблюдение только 50 из 77 (64,9%), анализировали только завершивших, поэтому эффективность и длительность могут быть завышены; различия между завершившими и выбывшими оценить нельзя. Оценку проводил один обученный дерматолог по фотографиям (заслеплённый по дозе и точке наблюдения). Первая оценка на 1-й неделе и интервалы в четыре недели не позволяют точно определить начало действия и рецидива. Индивидуальные глабеллярные дозы подбирали без фиксированного компаратора, так что оптимальную дозу вывести нельзя. Исследование не рассчитывали на сравнения по полу и другим подгруппам; p-значения номинальные, без поправки на множественные сравнения. Наблюдали один цикл лечения у взрослых 18-40 лет с фототипами III-V и морщинами 1-2 степени. Исследование финансировал спонсор; конфликт интересов в извлечённом тексте отдельно не указан.

Кроме того, авторы подчёркивают, что профилактическое действие (предупреждение статических морщин) не оценивали: не было контрольной группы, повторных циклов и измерения статических морщин, и наблюдения не следует трактовать как доказательство предотвращения.

Что взять в практику

В этой однорукой открытой работе однократное введение Stunnox™ у индийских взрослых с GFL и FL 1-2 степени сопровождалось полным разрешением морщин на первой оценке (1-я неделя) у всех 50 завершивших пациентов, сохранением до 12-й недели в глабелле и до 16-й на лбу и частичным возвращением морщин к 20-й неделе. К 20-й неделе 38% (GFL) и 78% (FL) пациентов вернулись к исходной степени, а улучшение хотя бы на одну степень сохранялось у 62% и 22%; эти цифры авторы считают значимыми для планирования повторных процедур и консультирования пациентов.

Дозы в единицах нельзя переносить между препаратами, так как активность единиц специфична для лекарственной формы. Данные не позволяют ни сравнивать Stunnox™ с другими препаратами, ни утверждать, что индивидуальное дозирование лучше фиксированного, ни говорить о профилактическом эффекте. Пациенту корректно сообщать о возможной транзиторной тяжести в области бровей (у 5 из 50 в этом исследовании) и об ожидаемом возвращении динамики мимики в течение четырёх-пяти месяцев в рамках изученной схемы.

Термины

FWS (Facial Wrinkle Scale): Порядковая четырёхбалльная шкала тяжести морщин от 0 (нет) до 3 (выраженные), использованная для оценки глабеллярной зоны и лба при максимальной мимике.
GFL и FL: Глабеллярные морщины (между бровями) и морщины лба.
Фототипы кожи по Фицпатрику III-V: Классификация реакции кожи на ультрафиолет; в исследовании участвовали пациенты с фототипами III-V.
Completers-only анализ: Анализ только пациентов, завершивших наблюдение; может завышать эффект при потерях участников.