Поэтапное лечение сосудистой окклюзии при применении Ellansé (поликапролактон): консенсус экспертов по модифицированному методу Delphi

Зачем понадобилось это исследование

Инъекции дермальных филлеров относятся к самым частым эстетическим процедурам: авторы приводят оценку более 6,3 млн процедур в 2024 году. Сосудистая окклюзия остаётся редким, но тяжёлым осложнением. Она может привести к ишемии тканей, некрозу кожи и других мягких тканей, стойким рубцам, а при вовлечении артерий сетчатки - к необратимой потере зрения. С ростом применения филлеров, не основанных на гиалуроновой кислоте (ГК), возрастает потребность в протоколах, учитывающих свойства материала и пути его распада.

Ellansé - филлер на основе поликапролактона (PCL): гладкие микросферы PCL размером 25-50 мкм (30% по объёму) суспендированы в геле-носителе из карбоксиметилцеллюлозы (CMC, 70% по объёму). Препарат даёт немедленное увеличение объёма и более отдалённую стимуляцию соединительной ткани. По данным глобального фармаконадзора, о которых говорят авторы, зарегистрированная частота сосудистой окклюзии при PCL-CMC очень низкая и составляет 0,0005%.

Действующие рекомендации по окклюзии в основном построены на опыте с ГК-филлерами, где центральное место занимает высокодозная пульсовая гиалуронидаза. Но ни PCL, ни CMC не являются субстратом гиалуронидазы, поэтому ферментативное расщепление не может быть основной стратегией. Имеющиеся реологические данные, по мнению авторов, скорее указывают на обструкцию гелем CMC и (или) внешнее сдавление как причину острой окклюзии, чем на эмболию микросферами PCL, хотя это нужно проверять. Отсюда гипотеза: лечение должно опираться на реперфузию за счёт разведения и механического рассеивания геля, а не на разрушение импланта. Поскольку клинических данных мало, авторы решили объединить обзор литературы, лабораторные опыты и структурированный экспертный консенсус.

Как проводили

Работа состояла из трёх частей. Первая - целевой обзор литературы в PubMed за период с января 2009 по август 2025 года, на английском языке; он не был формальным систематическим обзором и служил для формирования утверждений Delphi. Вошли руководящие документы, обзоры, серии и описания случаев, а также согласительные документы по ГК и гидроксиапатиту кальция (CaHA), использованные для экстраполяции там, где данных по PCL не было.

Вторая часть - два лабораторных опыта на PCL-CMC. В реометрии определяли вязкость при разведении 1:1, 1:2 и 1:5 (по объёму) на пластинчатом реометре при скорости сдвига 500 с в минус первой степени, которая, по ссылке авторов, соответствует гемодинамике мелких сосудов. В пробе течения на наклонных стёклах сравнивали поведение неразведённого и разведённого геля и измеряли время до однородного рассеивания при ручном перемешивании шпателем, имитирующем массаж. Оба опыта повторяли, взяв в качестве разбавителя раствор гиалуронидазы (1500 МЕ/мл в физрастворе), чтобы проверить, даёт ли ферментативная активность дополнительный эффект.

Третья часть - модифицированный консенсус Delphi. Панель составили семь международных экспертов (три пластических хирурга, три дерматолога и один врач-эстетист из Португалии и ОАЭ, Италии, Бразилии, Румынии, Египта, Тайваня и Мексики). Критерии: опыт работы с PCL-филлерами не менее 5 лет, более 500 сеансов PCL-CMC и личный опыт лечения хотя бы одного филлер-ассоциированного нежелательного явления. Приглашения приняли все. Координаторы готовили материалы, но не голосовали. Пациентов и представителей общественности не привлекали.

В первом раунде (анонимный онлайн-опрос) оценивали утверждения по пятибалльной шкале Ликерта; консенсусом считали не менее 80% ответов «согласен» или «полностью согласен». Второй раунд прошёл очно в июне 2025 года без голосования, для прояснения расхождений. В третьем раунде повторно анонимно оценили изменённые и новые утверждения. Процесс шёл с мая по ноябрь 2025 года, формального одобрения этического комитета не требовалось, так как пациентов не изучали; клинические фотографии публиковались с письменного согласия. Консенсус не регистрировали заранее, а пилотного тестирования анкеты не было.

Что получилось

Обзор литературы не нашёл специального руководства по окклюзии при PCL-филлерах: данные ограничены исследованиями безопасности и эффективности, отдельными описаниями случаев и механистическими работами. Два недавних описания успешного лечения PCL-окклюзии использовали разные подходы, чаще всего сочетание высокообъёмного местного введения жидкости с механическим рассеиванием. Авторы упоминают систематический обзор и метаанализ по ГК-филлерам (21 исследование, 231 пациент), где результаты были лучше при начале лечения в течение 6 часов, а доля разрешения составила 78,4% для некроза кожи и 45,2% для нарушения зрения. Доклинические данные на кроликах показывали, что сочетание гепарина и нитроглицерина дало существенное восстановление перфузии при PCL-эмболии по сравнению с одной гиалуронидазой.

Реометрия показала резкое падение вязкости при разведении: неразведённый гель имел вязкость 3,40 ± 0,03 Па·с, при 1:1 она составила 0,468 ± 0,002 Па·с (снижение в 7,3 раза), при 1:2 - 0,191 ± 0,001 (в 17,8 раза), при 1:5 - 0,0415 ± 0,0008 Па·с (в 81,9 раза); для воды 0,001 Па·с. В пробе течения неразведённый PCL-CMC за 60 минут не прошёл дальше первой четверти стекла, а при разведении 1:5 течение было мгновенным и таким же, как у воды. Время до однородности при ручном перемешивании росло с разведением: 60 секунд для 1:1, 90 для 1:2 и 120 для 1:5. Замена воды на раствор гиалуронидазы не изменила ни течение, ни время перемешивания, то есть для рассеивания геля CMC фермент не нужен.

В консенсусе все семь экспертов участвовали во всех раундах. В первом раунде оценили 30 утверждений, в третьем - 16 утверждений по лечению окклюзии. Наибольшее согласие получили механистические принципы (CMC как основной вклад - полное согласие) и базовые шаги первой линии (немедленная остановка, промывание физраствором, целевое разведение 1:5 - полное согласие). Согласие не менее 80% достигнуто по сохранению гиалуронидазы, параметрам массажа, интервалам переоценки и препаратам второй линии. Ниже было согласие по выбору аспирина или низкомолекулярного гепарина (частичный консенсус, не менее 70%), выбор вазодилататора остался неопределённым.

Предложенный алгоритм устроен так. Основной параметр распознавания - время капиллярного наполнения (CRT): значение более 2 секунд или разница с соседней здоровой тканью более 2 секунд указывает на артериальные нарушения; исходный CRT рекомендуют записать до процедуры, а при подозрении на окклюзию измерять каждые 15-20 минут. Другие признаки - внезапная нарастающая боль и изменения цвета кожи по пяти стадиям от побледнения до некроза. После инъекции в зонах высокого риска (нос, глабелла, лоб) предлагают наблюдение 30 минут. При любых зрительных симптомах необходимо немедленное направление к офтальмологу или в инсультный центр: необратимое повреждение сетчатки возможно в пределах 15 минут.

Первая линия (0-24 часа): немедленно прекратить введение; ввести большой объём изотонического физраствора, около 5 мл на 1 мл препарата (около 1:5), по сетке (1 мл на 1 см ишемизированной зоны) и сразу энергично массировать не менее 2 минут на область после каждого цикла. Гиалуронидаза допускается как дополнение. Циклы повторяют, пока каждый из них улучшает CRT, перфузию или боль, и заканчивают при возвращении CRT к исходному или при двух подряд циклах без улучшения. Параллельно назначают аспирин 300 мг нагрузочно, затем 75 мг в день до разрешения; при обширной ишемии, позднем обращении или недостаточном ответе можно перейти на низкомолекулярный гепарин после проверки противопоказаний. В наборе для экстренной помощи указаны не менее 250 мл 0,9% NaCl и 5 флаконов гиалуронидазы по 1500 МЕ. Вторая линия (24-72 часа): пентоксифиллин 400-800 мг дважды в день в течение недели, при выраженном воспалении метилпреднизолон 0,5-1 мг/кг (рутинно не рекомендуется из-за риска инфекции и нарушения заживления). В острой фазе вазодилататоры не используют, блокаторы кальциевых каналов допустимы только после рассеивания геля CMC. Дополнительно - гипербарическая оксигенация при наличии, мупироцин и обезболивание. С третьего дня оценивают признаки прогрессирующей ишемии, некроза и инфекции.

Безопасность

Клинических пациентов в работе не было, поэтому частоту нежелательных явлений предложенного алгоритма авторы не оценивали. Единственная цифра о частоте осложнения - 0,0005% зарегистрированных случаев окклюзии при PCL-CMC по данным фармаконадзора, приведённая со ссылкой на литературу. Опубликованных случаев стойкой потери зрения, связанной с PCL-CMC, авторы не нашли.

Часть мер, входящих в алгоритм, имеет собственные риски. Кортикостероиды не рекомендуют использовать рутинно из-за риска инфекции и нарушения заживления. Вазодилататоры исключены из острой фазы из-за риска дистального распространения эмболов. Нитроглицерин не включён в рутинный протокол: данные на кроликах противоречивы, ряд рекомендаций возражают против его применения в острой фазе из-за отсутствия доказательств и риска венозного застоя, а также есть противопоказания (одновременный приём ингибиторов PDE-5, тяжёлый стеноз аорты) и риск гипотензии и обморока. Авторы оставляют его как возможный вариант второй линии только для рефрактерных случаев под наблюдением специалиста и вне показаний инструкции.

Как авторы объясняют результаты

Авторы рассматривают два возможных механизма: механическую обструкцию гелем CMC, вязкость которого в неразведённом виде достаточна, чтобы закупорить мелкие сосуды, и эмболию микросферами PCL размером 25-50 мкм, способными застрять в дистальных артериолах, особенно при непреднамеренном введении в артерию. В пользу гелевого механизма они приводят три довода: микросферы гладкие, сферические и узко распределены по размеру, что снижает вероятность их агрегации; лабораторные данные показывают, что одного CMC достаточно для сопротивления потоку в мелком сосуде; клиническая картина (внезапная боль и побледнение в течение секунд после инъекции) соответствует гелевой, а не корпускулярной обструкции. Кроме того, микросферы сохраняются долго, до примерно 18 месяцев для Ellansé S и 24 месяцев для Ellansé M, но отсроченных сосудистых событий в фармаконадзоре и клинических сериях не описано.

Различие механизмов важно для лечения: обструкция гелем поддаётся разведению и массажу, а установившаяся эмболия микросферами на них не ответит, поэтому ценность протокола в таком случае состоит в вспомогательных мерах (антиагреганты, антикоагулянты, поддержка коллатерального кровотока). Авторы признают, что относительный вклад двух механизмов in vivo не подтверждён. Объём 5 мл физраствора на 1 мл препарата выведен прямо из измерений вязкости. Время массажа не менее 2 минут основано на времени рассеивания 120 секунд при разведении 1:5, при этом в живой ткани, по их мнению, требуется больше, поэтому массаж рекомендуется продлевать.

Гиалуронидазу сохранили, несмотря на то что она не расщепляет CMC и PCL. Основание - ультразвуковое исследование Kadouch с соавторами при окклюзиях, вызванных CaHA и PLLA: у двух из трёх пациентов кровоток восстановился в течение минут после введения гиалуронидазы у корня перфорантной артерии. Предполагаемый механизм внесосудистый: фермент разрушает межтканевую гиалуроновую кислоту, снижает тургор вокруг сосуда и внешнее сдавление, а повышенная проницаемость может улучшать распределение физраствора. Поэтому в протоколе гиалуронидаза из основного средства становится вспомогательным.

Спорные места авторы разбирают отдельно. Аспирин остаётся по умолчанию (доступность, простота, опыт рекомендаций по ГК), а низкомолекулярный гепарин считается равноценной альтернативой при обширной ишемии или плохом ответе; двое из семи экспертов предпочитали гепарин как начальный вариант. На крысах PCL образовывал заметно меньше тромбов, заполняющих просвет, чем ГК, но модель касалась крупного сосуда. Из вазодилататоров литература поддерживает блокаторы кальциевых каналов, тогда как панель предпочла силденафил; сравнительных данных нет. Выбор CRT в качестве главного параметра обоснован объективностью, хотя эксперты отметили, что самым ранним признаком часто бывает внезапная сильная боль. Интервал переоценки 15-20 минут соответствует данным о том, что изменения перфузии становятся заметны через 6-8 минут после введения жидкости, с максимумом на 10-12 минутах.

Ограничения

Лабораторные опыты проведены in vitro на ограниченном числе партий и не воспроизводят ткань, динамику сосудов и температуру; ручное перемешивание в пробирке нельзя приравнивать к клиническому массажу через мягкие ткани с разной силой и глубиной, поэтому пробу течения следует понимать как ориентировочную. Алгоритм основан на доказательствах и экспертном мнении, а не на проспективной проверке (уровень доказательности авторы оценивают как 5). Остаются разногласия по дополнительным препаратам. Панель из семи человек состоит из платных консультантов производителя; процесс был анонимным, а у координаторов не было права голоса, но это всё равно может создавать впечатление предвзятости. Очное обсуждение второго раунда не было анонимным и могло повлиять на последующее голосование. Консенсус не был зарегистрирован заранее, пилотного теста анкеты не проводили. Прямых данных in vivo (гистология на животных или биопсия), подтверждающих первичность обструкции гелем перед эмболией микросферами, нет; остаточную корпускулярную обструкцию, особенно при внутриартериальном введении, исключить нельзя. Авторы ссылаются и на доклинические работы на животных, перенос которых на лицо человека ограничен.

Что взять в практику

Для врача, работающего с PCL-CMC, публикация даёт структурированный экспертный алгоритм: остановить введение, оценить CRT, быстро ввести большой объём физраствора (ориентир около 5 мл на 1 мл препарата) и энергично массировать, переоценивая состояние каждые 15-20 минут; при зрительных симптомах срочно направлять к офтальмологу или в инсультный центр. Набор для экстренной помощи, исходный CRT и заранее определённые маршруты направления рекомендуется готовить до инъекции. Гиалуронидаза уместна как дополнение, но надеяться на неё как на основное средство для этого филлера, по мнению авторов, нельзя.

Следует учитывать, что рекомендации получены из лабораторных опытов, ограниченных клинических сообщений и мнения семи консультантов производителя, и клинически не проверены. Профилактика остаётся главной: знание анатомии, канюли вместо игл (по обзору, который приводят авторы, снижение риска окклюзии на 77,1%: 1 случай на 40 882 шприца против 1 на 6410), медленное введение малыми порциями до 0,1-0,2 мл, документирование и сообщение обо всех осложнениях производителю. Нельзя обещать пациенту полное восстановление после окклюзии: исход зависит от скорости помощи и множества других факторов.

Термины

PCL-CMC

филлер из микросфер поликапролактона в геле-носителе из карбоксиметилцеллюлозы; ни один из компонентов не расщепляется гиалуронидазой.

Метод Delphi (модифицированный)

структурированный многораундовый консенсус экспертов с анонимным голосованием; здесь консенсус задан порогом 80% согласия.

CRT (время капиллярного наполнения)

время возврата цвета кожи после надавливания; более 2 секунд или разница с соседней тканью более 2 секунд указывает на нарушение артериального кровотока.

Реометрия

лабораторное измерение вязкости и текучести материала; здесь использована для оценки влияния разведения на гель PCL-CMC.