Рандомизированное контролируемое исследование средства с генистеином, бакучиолом и витаминами (GEN+) для кожи лица у мужчин: влияние на внешний вид и свойства кожи

Зачем понадобилось это исследование

Авторы из Таиланда начинают с демографии: продолжительность жизни растёт, а население Азии стареет особенно быстро. По приведённым ими прогнозам, к 2050-2060 годам люди старше 65 лет составят 33,7% населения Восточной Азии и 20,3% Юго-Восточной Азии. Круглогодичное интенсивное ультрафиолетовое излучение, особенно в субтропических и тропических регионах, ускоряет старение кожи, а пигментные изменения - солнечное лентиго, поствоспалительная гиперпигментация, меласма - считаются одним из главных компонентов фотостарения у жителей Азии.

Отдельно авторы подчёркивают, что кожа мужчин стареет иначе. Под влиянием половых гормонов у мужчин выше активность сальных желёз, кожа толще и пигментированнее, глубже морщины, а у нижнего века выраженнее провисание. С возрастом снижается антиоксидантная защита, мужчины чувствительнее к УФ-индуцированной иммуносупрессии, чаще работают на улице и реже пользуются солнцезащитными средствами. Частое бритьё раздражает кожу и может вызывать сухость, покраснение и вросшие волосы. По мнению авторов, всё это даёт более грубую текстуру, глубокие морщины, неравномерную пигментацию и тусклый вид.

Гипотеза строится на растительных компонентах. Генистеин - изофлавон сои и фитоэстроген, который действует через рецептор эстрогена бета, присутствующий в коже и мужчин, и женщин. По литературным данным, приведённым авторами, изофлавоны усиливают образование коллагена и эластина, снижают окислительный стресс и улучшают увлажнение. Бакучиол из семян Psoralea corylifolia называют функциональным аналогом ретинола с меньшим числом нежелательных реакций. В сочетании с витаминами C, E и B3 и церамидами эти вещества, как предполагают авторы, могут поддерживать здоровье кожи. Данных о действии изофлавонов и бакучиола именно на мужскую кожу мало, поэтому разработали состав GEN+ и проверили его в рандомизированном исследовании.

Как проводили

Исследование было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым с двумя параллельными группами. Его провели в Центре клинических исследований продуктов питания и растительных средств и на кафедре фармакологии медицинского факультета Университета Чиангмая с июня по сентябрь 2024 года. Протокол заранее зарегистрирован в тайском реестре клинических исследований (TCTR20240312001), одобрен этическим комитетом факультета, участники дали письменное согласие.

В исследование брали мужчин 45-65 лет с индексом массы тела 18-30 кг/м2, умеющих читать и писать по-тайски. Не включали получавших эстрогены или изофлавоны в предыдущие шесть месяцев, имевших заболевания кожи (периоральный дерматит, рак кожи, инфекции) или признаки, мешающие оценке (порезы, солнечный ожог, родимые пятна, татуировки, обширные рубцы, обильный рост волос, акне), применявших местные антивозрастные средства или проходивших эстетические процедуры за 30 дней до скрининга, с гиперчувствительностью к сое и другим компонентам, а также с историей употребления наркотических и психотропных веществ, злоупотреблением алкоголем или регулярным курением. Размер выборки рассчитали исходя из ожидаемого изменения шероховатости кожи минус 10 при стандартном отклонении 14 (мощность 80%, альфа 0,05): нужно по 32 человека в группе, с запасом на 20% выбывших запланировали по 40.

Крем GEN+ содержал 4% генистеина, а также бакучиол, витамины C, E и B3 и церамиды. Плацебо - нейтральная кремовая основа с красителями и отдушками для сходства по виду. Производитель - KK Cosmetic Institute (Чиангмай). Рандомизацию проводили на компьютере в соотношении 1:1 блоками по 10, распределение скрывали в последовательно пронумерованных непрозрачных запечатанных конвертах, продукты разливали в одинаковые непрозрачные флаконы с помпой. Исследователи, в том числе оценивавшие результаты, оставались слепыми. На скрининге проводили окклюзионную аппликационную пробу: около 0,2 г на участок кожи спины 3 x 3 см под водонепроницаемым пластырем на 48 часов.

Участники наносили около 0,3 мл (примерно две дозы помпы) на лицо дважды в день 12 недель. Обычное очищение, макияж и солнцезащиту разрешали, другие косметические и питательные средства, а также травы и добавки, влияющие на кожу, запрещали. Оценку выполняли на исходном уровне и на 4, 8 и 12 неделе после очищения водой и 20-минутного ожидания. Использовали приборы Courage + Khazaka: Visioface 1000 D (светлота ΔL, общее различие цвета ΔE, число и площадь пятен), Skin-Colorimeter CL 400, Mexameter MX 18 (меланин и эритема), Visiopor PP34 (порфирины как показатель акне), Cutometer dual MPA 580 (эластичность R0, R2, R5, R7), Corneometer CM 825 (увлажнение), Tewameter (трансэпидермальная потеря воды) и Skin Visioscan VC20 (шероховатость R1-R5 как показатель морщин). Измерения проводили на лбу, подбородке, щеках, носу и в области гусиных лапок, значения для сторон лица усредняли. Удовлетворённость продуктом и результатом оценивали по 10-балльной анкете. Приверженность определяли по остатку крема во флаконе, менее 50% предписанной дозы считали плохой приверженностью.

Анализ выполняли и по принципу намерения лечить (ITT, все 80 участников), и по протоколу (PP, исключая плохо следовавших). Результаты давали как разность средних с 95% доверительным интервалом. Основные сравнения групп строили с помощью ковариационного анализа (ANCOVA) с поправкой на исходные значения и приверженность, внутригрупповую динамику оценивали дисперсионным анализом с повторными измерениями и поправкой Бонферрони, влияние приверженности - регрессией. Порог значимости p<0,05.

Что получилось

Скринировали 87 мужчин, 7 исключили (индекс массы тела выше нормы у двух, операции на лице у двух, инъекции ботулотоксина у одного, интенсивное курение у одного, возраст ниже допустимого у одного). Рандомизировали 80 человек, по 40 в группе. Возраст составил 45-64 года, средний 52,02 ± 5,82 года в группе GEN+ и 52,85 ± 6,01 года в группе плацебо; индекс массы тела 24,31 ± 2,71 и 23,83 ± 2,92. Никто не выбыл, но девять человек (шесть в GEN+ и трое в плацебо) использовали менее 50% дозы. Поэтому в ITT вошли 80 участников, в анализ по протоколу 71 (34 и 37).

По внешнему виду кожи группа GEN+ показала преимущество по трём показателям. Светлота кожи щёк (параметр ΔL2) была выше: разность 0,55 (95% ДИ 0,03-1,08; p=0,04) в ITT и 0,70 (0,17-1,23; p=0,01) по протоколу. Цветовая разность щёк (параметр ΔE1), отражающая однородность цвета, уменьшилась: в ITT разность минус 0,39 (минус 0,89-0,12; p=0,13, то есть не значимо), по протоколу минус 0,56 (минус 1,06 - минус 0,06; p=0,03). Число пятен на лбу было меньше: разность минус 0,60 (минус 1,15 - минус 0,06; p=0,03) в ITT и минус 0,61 (минус 1,22 - минус 0,00; p=0,04) по протоколу. Эти значения показывают, что значимость основана на нижней границе доверительного интервала, лишь немного отходящей от нуля. Важно, что вынесенный в аннотацию результат по цветовой однородности получен в анализе по протоколу, тогда как в ITT он значимым не был.

Внутри группы GEN+ значения светлоты ΔL2 на щеках были выше, чем на исходном уровне, на 4, 8 и 12 неделе, а ΔE1 значимо снижался на тех же сроках. Уменьшение числа пятен в сравнении с плацебо стало значимым начиная с 8 недели. По меланину, эритеме и порфиринам (размер, число и интенсивность) значимых различий между группами не было. Авторы отмечают лишь тенденцию к снижению индекса меланина на большинстве зон. Они объясняют ограниченную чувствительность тем, что Mexameter измеряет в отдельных точках и участки с выраженной пигментацией или воспалением умышленно исключали, из-за чего исходные значения могли быть ниже.

Свойства кожи, то есть эластичность (R0, R2, R5, R7), увлажнение и трансэпидермальная потеря воды, значимо между группами не различались ни в ITT, ни по протоколу. Единственное исключение - показатели шероховатости: R1 на щеках (разность 3,31; p=0,02 в ITT), R2 на щеках (2,78; p=0,04, но по протоколу p=0,08), R3 на лбу (2,93; p=0,047) и R3 на щеках (2,71; p=0,008). Знак этих разностей положительный, а в обсуждении авторы пишут, что в обеих группах шероховатость за 12 недель возросла. В тексте не указано явно, в чью пользу эти различия, поэтому считать их улучшением морщин нельзя. Регрессия показала, что при более высокой приверженности изменение R3 к 12 неделе было меньше на лбу, подбородке и щеках, значимо только на подбородке. Авторы расценивают это как признак влияния приверженности, но признают, что разброс приверженности не позволяет сделать окончательные выводы. Удовлетворённость продуктом и кожей значимо не различалась, хотя в группе GEN+ оценки по большинству пунктов были выше.

Безопасность

За 12 недель лёгкая самопроходящая сыпь или зуд отмечены у четырёх участников в группе GEN+ и у двух в группе плацебо. Жжение и шелушение кожи лица сообщили семь человек в GEN+ и девять в плацебо, то есть по 11 участников в каждой группе имели те или иные лёгкие явления. При сыпи или шелушении продукт откладывали до полного исчезновения симптомов, затем все участники возобновили применение и довели исследование до конца. Повторных высыпаний на GEN+ не было. Авторы связывают реакции с интенсивной активностью на улице, скрабированием лица и чрезмерной эксфолиацией, а не с самим продуктом. Серьёзных нежелательных явлений в тексте не описано.

Как авторы объясняют результаты

Авторы объясняют отбеливающий эффект действием компонентов на четыре этапа меланогенеза. Первый этап - активация меланоцитов ультрафиолетом через образование активных форм кислорода: здесь, по их мнению, помогают антиоксиданты (генистеин, бакучиол, витамины C и E). Второй этап - превращение тирозина в меланин тирозиназой. Генистеин, по литературным данным, подавляет тирозиназу, бакучиол влияет на сигнальный путь альфа-меланоцитстимулирующего гормона и конкурентно ингибирует фермент, витамин C взаимодействует с ионами меди в активном центре. Третий этап - перенос меланосом в кератиноциты, который, как показано в других работах, тормозят бакучиол и ниацинамид. Четвёртый - обновление эпидермиса, которое поддерживает витамин C. Все эти механизмы взяты из ранее опубликованных, в том числе лабораторных, исследований и в данном РКИ напрямую не проверялись.

Отсутствие эффекта на эластичность и глубокие свойства кожи авторы связывают с физико-химическими свойствами активов. Генистеин и бакучиол липофильны, и в лабораторных данных о проникновении генистеин в основном задерживается в роговом слое, а в живом эпидермисе и дерме определяется лишь в небольшом количестве. Меланоциты же расположены в живом эпидермисе, и воздействие на них реалистичнее. Тенденцию к лучшему увлажнению и меньшей потере воды авторы связывают с генистеином, повышающим содержание гиалуроновой кислоты в коже, и с церамидами, но разности в исследовании значимыми не были. Отсутствие эффекта по эластичности они сопоставляют с другой работой, где потребление сои не было связано с эластичностью, и указывают на возрастные изменения эластических волокон и влияние ультрафиолета. Концентрация 4% генистеина, по словам авторов, ранее изучалась в клинических работах без значимых местных и системных нежелательных явлений, а системное всасывание при нанесении на кожу минимально.

Ограничения

Авторы называют три ограничения: различия в приверженности и повседневной активности участников, неполный контроль питания (каротиноиды и полифенолы могут влиять на фотозащиту) и оценка только лица без других зон. Молекулярные механизмы не изучали. Дополнительно стоит отметить, что преимущества небольшие по размеру (доверительные интервалы почти касаются нуля), а исследование оценивает много параметров и зон, поэтому значимость отдельных результатов могла быть случайной, поправки на множественность в основных сопоставлениях не описаны. Наблюдение ограничено 12 неделями, участники - тайские мужчины 45-65 лет, фототип не указан в приведённом тексте. Финансирование - стипендия CMU Mid-Career Research Fellowship. Конфликт интересов: Университет Чиангмая подал заявку на малый патент на состав GEN+, изобретатели - три автора работы.

Что взять в практику

Исследование даёт ограниченные, но осторожно позитивные данные по домашнему уходу за мужской кожей: многокомпонентный крем с генистеином и бакучиолом за 12 недель по сравнению с плацебо немного осветлил щёки, сделал цвет ровнее и уменьшил число пятен на лбу, переносился хорошо. При этом меланин, эритема, акне-параметры, эластичность и увлажнение не изменились, а различия по шероховатости нельзя трактовать как улучшение.

Нельзя приписать результат отдельному веществу: в составе одновременно генистеин, бакучиол, три витамина и церамиды, а сравнения с отдельными компонентами не было. Для консультации пациента разумнее говорить о возможном небольшом улучшении тона и пятен при регулярном применении, с учётом того, что результат зависит от приверженности, а продукт разработан университетом, заявившим патент. Гарантировать омоложение или осветление нельзя; исследование стоит рассматривать как основание для дальнейших независимых испытаний.

Термины

Генистеин

Изофлавон сои и фитоэстроген; в исследовании 4% в креме, предположительно действует через рецептор эстрогена бета в коже.

Бакучиол

Вещество из семян Psoralea corylifolia, которое авторы называют функциональным аналогом ретинола.

ITT и анализ по протоколу

ITT включает всех рандомизированных участников, анализ по протоколу исключает плохо следовавших схеме (менее 50% дозы).

Visioface: ΔL и ΔE

ΔL - изменение светлоты кожи, ΔE - общее цветовое различие, используется как показатель однородности цвета.