Инновационная техника инъекций при отёчно-фибросклеротической панникулопатии (целлюлите): проспективное многоцентровое клиническое исследование

Зачем понадобилось это исследование

Отёчно-фибросклеротическая панникулопатия (ОФП), в быту целлюлит, по определению авторов - локализованное метаболическое нарушение подкожной клетчатки с прогрессирующими структурными и функциональными изменениями дермы, жировых долек и фиброзных септ. Эти изменения сочетаются с нарушением микроциркуляции и лимфодренажа, интерстициальным отёком, тканевой гипоксией и вялотекущим воспалением, ведущими к фиброзу и ремоделированию внеклеточного матрикса. Клинически это неровная «апельсиновая» поверхность кожи чаще на бёдрах, ягодицах и в области тазобедренных суставов. По оценке, которую приводят авторы, ОФП затрагивает 80-98% женщин после пубертата.

Этиопатогенез остаётся неполно изученным и, как считают авторы, многофакторен: в нём предположительно участвуют структурные изменения септ и внеклеточного матрикса, воспалительные и отёчные процессы, перестройка жировых долек и биохимические сдвиги в подкожной клетчатке. Из-за этого результаты лечения неоднородны, а потребность в эффективных методах остаётся неудовлетворённой.

Исследуемый продукт Sunekos Cell 15 (Professional Dietetics S.p.A., Милан) - коммерчески доступное инъекционное изделие класса III. Авторы описывают три компонента: низкомолекулярную гиалуроновую кислоту (200 кДа), смесь шести аминокислот (глицин, L-пролин, L-лизин, L-лейцин, L-валин, L-аланин) и карбонат-бикарбонатный буфер (pH 8,2). Гиалуроновая кислота, по их описанию, увлажняет внеклеточное пространство и повышает вязкоупругость дермы; аминокислоты поддерживают гидратацию, буферность и осмолярность и ингибируют гиалуронидазу; буфер должен нейтрализовать ацидоз, связанный со скрытым воспалением. Цель работы - оценить безопасность и эффективность изделия у 46 женщин, в первую очередь по ориентированным на пациента исходам (удовлетворённость, переносимость), а также влияние на восприятие тела.

Как проводили

Это проспективное многоцентровое наблюдательное исследование (в аннотации названное клиническим) без контрольной группы и без рандомизации. Его проводили в Gyplast Medical Institute (Милан) и DEA Clinic (Клуж-Напока, Румыния) с марта по ноябрь 2024 года. Участницы посещали три сеанса с интервалом 14 или 21 день; контрольные оценки выполняли через 3 и 6 месяцев после первого сеанса. Клинические исходы оценивали независимые врачи, не участвовавшие в статистическом анализе. Исследование проводили по принципам GCP и Хельсинкской декларации, участницы дали информированное согласие.

Включали женщин 18-40 лет с целлюлитом I, II, III или ранней IV стадии по шкале Курри, без известной аллергии на компоненты, без предшествующего лечения целлюлита и аутоиммунных заболеваний, готовых прийти на все визиты. Не включали при воспалительных или инфекционных процессах в зоне лечения (экзема, дерматит, грибковые, герпетические и бактериальные инфекции), приёме противовоспалительных или антикоагулянтных препаратов, аутоиммунных заболеваниях мягких тканей, онкологическом лечении, тяжёлых системных болезнях, склонности к келоидам, нереалистичных ожиданиях, ожирении и поздней IV стадии целлюлита (необратимой, почти полностью склерозированной).

Процедура. Смесь вводили канюлей 27 или 22 G (40 или 70 мм) в трёх точках трохантерно-ягодично-бедренной области по методике «across tension line» (по линиям натяжения) веерообразно: три линейные ретроградные проходки с интервалом около 45°, без полного извлечения канюли между ними. В точку вводили по 2,5 мл (7,5 мл на сторону). Протокол всегда включал точку A, ещё две выбирали из регионов 1-5 по линиям Лангера. Сеанс повторяли трижды (T1, T2, T3) с интервалом 14-21 день.

Оценка. Тяжесть целлюлита оценивали модифицированными шкалами CR-PCSS (по версии врача) и PR-PCSS (по версии пациентки) со стандартными эталонными фотографиями ягодиц и бёдер и сопоставлением с Глобальной шкалой эстетического улучшения (GAIS); улучшение самооценивали по пятибалльной шкале от «исключительно улучшилось» до «ухудшилось». Удовлетворённость и переносимость оценивали по пятибалльной шкале Ликерта. Самооценку тела измеряли шкалой объективированного самосознания тела (OBC: наблюдение за телом, стыд, убеждения о контроле внешности; шкала 1-7, более высокие значения означают более негативное отношение к телу) исходно и через 3 и 6 месяцев. Данные анализировал независимый статистик: хи-квадрат или критерий Фишера, одномерная линейная регрессия для связи изменения PR-PCSS с возрастом (SPSS 29).

Что получилось

В исследование включили 46 женщин: 20 в Милане и 26 в Румынии. Первый сеанс получили все, второй и третий - 44, одна участница выбыла после третьего сеанса. В анализ эффективности вошли 43 участницы, в анализ безопасности 44. Средний возраст 32,8 ± 5,5 года, индекс массы тела 22,5 ± 3,6 кг/м2, курящих 37,2%, употребляли алкоголь 72,1%. В тексте указано, что 32,2% получали прогестиновую или эстропрогестиновую гормональную терапию, а в таблице 23,2% (10 из 43); это расхождение внутри статьи.

Переносимость. После первого сеанса 73,9% из 46 участниц сообщили об отсутствии боли во время процедуры, 23,9% не были ни удовлетворены, ни неудовлетворены, одна участница (2,1%) отметила боль. После второго сеанса отсутствие боли отметили 68,1%, а 15,9% (семь человек) сообщили о боли; после третьего большинство (74,9%) были удовлетворены и без боли, боль была у двух участниц (4,5%). Крупных нежелательных явлений ни у кого не было.

Результаты по оценке врача (CR-PCSS). На втором визите улучшение по GAIS зафиксировано у 76,7% (95% ДИ 61,3-88,2), девять из 42 женщин (21,4%) без изменений, ухудшения не было. Через 3 месяца улучшение отмечено у 68,2% (28 из 41), без изменений у 13 (31,8%). Через 6 месяцев после начала лечения улучшение у 73,8%, без изменений у 10 (23,8%), одна женщина (2,4%) с ухудшением; результаты значимы (p<0,001). При этом таблица 3 в статье приводит иные данные (на 3 месяце все 41 оценены как улучшение, на 6 месяце одна без изменений и ни одного ухудшения), так что текст и таблица не согласуются.

Результаты по оценке участниц (PR-PCSS). На втором визите улучшение отметили 41 участница (95,3%; 95% ДИ 84,1-99,4): 18,6% исключительное, 53,5% значительное, 23,2% небольшое, трое без изменений, ухудшения не было. Через 3 месяца 28,5% исключительное улучшение, 38,1% значительное, 30,9% небольшое, одна без изменений. Через 6 месяцев 23,2% исключительное, 34,8% значительное, 37,2% небольшое, две участницы без изменений (4,6%); результаты значимы (p<0,001). По авторам, улучшение сохранялось до 6 месяцев.

Возраст и самооценка. В линейной регрессии участницы старше 30 лет сообщали большее улучшение от T2 до T4 (коэффициент 0,05 на год возраста для изменения PR-PCSS), но к 6 месяцам это улучшение имело тенденцию ослабевать по сравнению с более молодыми. По шкале OBC подшкалы наблюдения за телом и стыда значимо снизились (p<0,001) к 3 месяцам и немного выросли к 6 месяцам; подшкала убеждений о контроле внешности слегка выросла к 3 месяцам и осталась стабильной до 6 (p<0,001).

Безопасность

Крупных нежелательных явлений не зафиксировано. Единственным ожидаемым явлением авторы называют кровоподтёки, которые отмечены у части участниц и соответствуют инъекционной природе процедуры; других реакций они не описывают. По их оценке, наблюдались лишь лёгкие преходящие эффекты, типичные для инъекций. Данные о частоте кровоподтёков в числах не приведены, как и формальная шкала нежелательных явлений. Наблюдение ограничено шестью месяцами, поэтому о долгосрочной безопасности вывод сделать нельзя.

Как авторы объясняют результаты

Авторы считают, что результаты подтверждают безопасность и эффективность изделия при целлюлите I - ранней IV стадии и что новизна подхода может быть в воздействии на целлюлит с фиброзом. Они предполагают, что улучшение связано с ремоделированием внеклеточного матрикса, и что это может улучшать самооценку. По их данным, значимое улучшение клинической картины и самовосприятия отмечено у женщин 35-40 лет с более фиброзным целлюлитом по сравнению с более молодыми с преимущественно отёчной формой. Улучшение, особенно по CR-PCSS, ослабевало к 6 месяцам, что, по мнению авторов, говорит в пользу дополнительного трёхмесячного цикла или поддерживающего протокола, запланированного заранее.

В обсуждении авторы опираются на литературу: фиброзные септы играют ключевую роль в патогенезе (Bass и соавт.); Kruglikov и Scherer предположили, что ягодично-бедренная белая жировая ткань создаёт условия для локальной активации рецепторов TLR4, что повышает чувствительность к эндотоксинам, вызывает вялотекущее воспаление и неравномерное накопление коллагена с фиброзом. Rossi и Vergnanini описывают изменения протеогликанов матрикса, гиперполимеризацию гликозаминогликанов, отёк, компрессию сосудов и гипоксию, ведущую к усилению синтеза коллагена. Авторы предполагают, что гиалуроновая кислота, аминокислоты и буфер могут, увлажняя матрикс и улучшая вязкоупругость, способствовать синтезу коллагена и эластина, уменьшать септальный фиброз и тем самым улучшать вид кожи.

Для сравнения упомянут метаанализ Foppiani и соавт., где коллагеназа Clostridium histolyticum и субцизия признаны эффективными: после субцизии чаще кровоподтёки, а после инъекций коллагеназы чаще боль, требующая анальгезии, и изменения цвета кожи. Авторы утверждают, что их метод представляет собой более щадящую стратегию, чем травматичные вмешательства, поскольку может избегать дополнительной травмы и воспаления, но прямого сравнения в работе не было.

Ограничения

Авторы называют следующее: не учтены курение и алкоголь, малый размер выборки снижает статистическую мощность, наблюдение короткое для оценки стабильности эффекта. Они предлагают дальше изучать связь между стадией фиброза, возрастом и ответом. К этому добавляется, что исследование не имеет контрольной группы и слепой оценки, а основные исходы субъективны; уровень доказательности по самой статье равен 4. Утверждение авторов, что регрессия по 40 женщинам подтверждает объективность данных, представляется избыточным.

В тексте есть внутренние расхождения: доля участниц на гормональной терапии (32,2% в тексте и 23,2% в таблице), результаты CR-PCSS в тексте и в таблице 3, процентные доли в описании PR-PCSS на 2-м визите (41 из 43 в тексте и 44 в таблице). Кроме того, заключение о том, что лучший эффект при II, III и ранней IV стадиях, а на ранней стадии эффект слабее, не подкреплено в доступном тексте таблицей результатов по стадиям. Раздел о финансировании и конфликте интересов в доступном тексте не найден, и роль производителя изделия в исследовании неясна.

Что взять в практику

Для практики результаты можно использовать как предварительные: у большинства участниц и врачей отмечено улучшение после трёх сеансов, оно сохранялось до шести месяцев при хорошей переносимости, но без контрольной группы нельзя отделить действие препарата от эффекта инъекционной процедуры, ожиданий и естественных колебаний выраженности целлюлита. Метод может рассматриваться как малоинвазивная опция при целлюлите с преобладанием фиброза.

При консультации стоит говорить о возможном ослаблении эффекта к шести месяцам и о необходимости планировать поддерживающие процедуры. Не следует обещать конкретную степень улучшения; о кровоподтёках пациентку нужно предупредить заранее. Показания, выбор изделия и техники определяет врач.

Термины

Шкала Курри (Curri)

Классификация стадий целлюлита от I до IV, применявшаяся для включения участниц в исследование.

CR-PCSS / PR-PCSS

Фотонумерические шкалы тяжести целлюлита, заполняемые клиницистом (CR) и пациенткой (PR), здесь в модифицированном виде.

GAIS

Глобальная шкала эстетического улучшения: пятибалльная оценка изменения внешнего вида от «исключительно улучшилось» до «ухудшилось».

OBC (Objectified Body Consciousness)

Шкала объективированного самосознания тела: наблюдение за телом, стыд и убеждения о контроле внешности; более высокие значения означают более негативное восприятие тела.