Регенеративный разбавитель для гидроксиапатита кальция усиливает неоколлагенез: 90-дневное клиническое исследование

Зачем понадобилось это исследование

Старение лица представляет собой многоуровневый трёхмерный процесс, затрагивающий кость, мягкие ткани и кожу, а в основе изменений кожи лежит потеря и дезорганизация коллагена дермы. Эстетическая медицина всё больше смещается от простого восполнения объёма к восстановлению тканей. Гидроксиапатит кальция в этом смысле занимает особое место: он биосовместим, биоразлагаем и по минеральному составу близок к кости.

В отличие от гиалуроновых филлеров, которые в основном дают временный объём, гидроксиапатит кальция обеспечивает немедленную поддержку и затем биостимуляцию: микросферы служат каркасом, на котором фибробласты активируются и синтезируют коллаген, а высвобождающиеся ионы кальция действуют как биологический сигнал. На практике препарат часто разводят, чтобы улучшить распределение и работать с качеством кожи и дряблостью.

Обычно для разведения используют физраствор или лидокаин. Бразильские авторы предположили, что разбавитель может быть не просто инертным: если вместо физраствора использовать раствор, содержащий витамины, минералы, аминокислоты и факторы роста, биостимулирующее действие препарата может усилиться. В их предыдущих лабораторных опытах такой регенеративный раствор повышал жизнеспособность фибробластов и синтез коллагена и эластина. Задача исследования состояла в проверке этой гипотезы у людей.

Как проводили

Это проспективное рандомизированное одноцентровое слепое исследование по половинам лица длительностью 90 дней, проведённое в Бразилии. Каждый участник получил оба варианта разведения: одна половина лица - гидроксиапатит кальция со стандартным разбавителем, другая - с регенеративным раствором. Сторону выбирали случайно и чередовали между участниками.

Включили 21 здорового взрослого 35-65 лет с лёгкой и умеренной дряблостью кожи, всего 42 половины лица. Не включали людей с аллергией на гидроксиапатит кальция или лидокаин, склонностью к келоидам, заболеваниями соединительной ткани, нарушениями свёртывания, тех, кто получал филлеры за последние 12 месяцев, а также пациентов с выраженной дряблостью или плохим состоянием кожи.

Использовали препарат STIIM (Ilikia, CGBio), содержащий 30% синтетических микросфер гидроксиапатита размером 25-45 мкм в геле-носителе. Контрольная смесь состояла из 1,5 мл препарата и 1,5 мл физраствора с 2% лидокаином и адреналином, всего 3 мл в соотношении 1:1. Регенеративная смесь включала 1,5 мл препарата, 1,3 мл регенеративного раствора и 0,2 мл лидокаина с адреналином, тоже 3 мл.

Регенеративный раствор представлял собой гель с витаминами группы B (тиамин 0,6 мг, никотинамид 10 мг, D-пантенол 150 мкг, пиридоксин 10 мг, биотин 200 мкг, метилфолат 50 мкг, метилкобаламин 7 мкг), миоинозитолом 10 мг, сульфатами магния 10 мг и марганца 2 мг, аминокислотами глицином, лизином и пролином по 2 мг и факторами роста и пептидами общей массой 50 мг: IGF, EGF, TGF, декапептид-4 и bFGF по 10 мг.

Кожу обрабатывали 2% хлоргексидином, для местной анестезии использовали 2% мепивакаин с адреналином. Препарат вводили гибкой канюлей 22G или 25G ретроградно веером с последующим массажем. В начале исследования собирали анамнез, измеряли индекс массы тела, проводили ультразвуковое исследование датчиком 16 МГц и оценку дряблости. Через 90 дней повторяли измерения, оценивали нежелательные явления, улучшение по GAIS и выраженность морщин по WSRS слепыми оценщиками, а у трёх участников брали заушные биопсии для гистологии с окраской пикросириусом красным.

Что получилось

Индекс массы тела за время исследования не изменился (26 и 27, p=0,265), поэтому изменения толщины тканей не связаны с набором веса. По ультразвуку толщина эпидермиса и дермы выросла на обеих сторонах лица (p<0,001), причём к 90-му дню сторона с регенеративным раствором показала тенденцию к большей толщине, но разница была незначимой (p=0,092).

Толщина зоны дермы и подкожной клетчатки к 90-му дню была значимо больше на стороне регенеративного раствора (p<0,001), при отсутствии различий исходно (p=0,539). Изменения толщины подкожной ткани также различались между сторонами (взаимодействие времени и вида лечения p=0,0001). В аннотации авторы обобщают ультразвуковые данные как утолщение дермы на 15% против 5% на контрольной стороне (p=0,012), хотя в тексте эта цифра в одном показателе не встречается.

Клиническая оценка дряблости улучшилась на обеих сторонах (p<0,001), но к 90-му дню значимо лучше была сторона с регенеративным раствором (p<0,001) при сопоставимых исходных значениях (p=0,172). Гистологически на окраске пикросириусом красным в группе регенеративного раствора коллаген I типа выглядел более плотным и упорядоченным, на контрольной стороне картина была промежуточной между исходной и регенеративной. Однако биопсии взяли всего у трёх человек, и эти данные авторы сами называют поисковыми.

Если перевести эти результаты на язык практики, обе половины лица улучшились, то есть разведённый гидроксиапатит кальция сам по себе работает как биостимулятор. Регенеративный раствор дал прибавку сверх этого эффекта, заметную прежде всего по ультразвуку в зоне дермы и подкожной клетчатки и по клинической оценке дряблости. По шкалам GAIS и WSRS отдельные цифры в доступной версии статьи не приведены.

Безопасность

В протоколе отслеживали боль в месте введения, эритему, отёк, синяки, болезненность, воспалительные реакции, узелки, инфекции, гиперчувствительность и системные реакции. В аннотации авторы называют регенеративный раствор безопасным, однако подробные данные о нежелательных явлениях в доступном тексте статьи не приведены. Следует учитывать, что добавление факторов роста и других биологически активных компонентов к филлеру меняет его состав, и долгосрочная безопасность такой комбинации не изучена.

С практической точки зрения стоит помнить о стандартных рисках разведённого гидроксиапатита кальция: отёке, синяках, болезненности и, реже, узелках, особенно при поверхностном введении. Канюля и веерная техника, использованные в исследовании, обычно снижают риск синяков и внутрисосудистого попадания по сравнению с иглой.

Как авторы объясняют результаты

Логика авторов такова: гидроксиапатит кальция создаёт каркас и сигнал для фибробластов, а витамины группы B, минералы, аминокислоты-предшественники коллагена (глицин, лизин, пролин) и факторы роста создают для этих клеток благоприятную среду и дополнительно стимулируют синтез матрикса. Это согласуется с их предыдущими лабораторными данными о повышении жизнеспособности фибробластов и синтеза коллагена и эластина под действием раствора.

Авторы подчёркивают, что разбавитель обычно рассматривают как технический компонент, который лишь меняет текучесть препарата, а их работа предлагает взглянуть на него как на способ усилить биологический эффект. Подробное обсуждение и сравнение с другими исследованиями в доступной версии статьи отсутствуют.

Важно, что в регенеративной смеси доля самого гидроксиапатита была той же, что и в контроле: по 1,5 мл препарата на 3 мл смеси. Различались только разбавители, поэтому, по логике дизайна, разницу в толщине дермы и дряблости можно приписать составу жидкости, а не дозе биостимулятора. Сравнение двух половин одного лица также убирает влияние возраста, образа жизни, курения и индивидуальной реакции на препарат.

Аминокислоты глицин, пролин и лизин составляют значительную часть молекулы коллагена, а витамины группы B участвуют в энергетическом обмене клеток. Факторы роста EGF, bFGF, IGF и TGF известны как стимуляторы деления фибробластов и синтеза матрикса. Авторы предполагают, что именно их локальная доставка вместе с каркасом из микросфер создаёт дополнительный эффект.

Ограничения

Выборка небольшая, 21 человек, наблюдение 90 дней, гистология только у трёх участников. Шкала дряблости, по признанию авторов, не является общепризнанной. Цифра 15% против 5% из аннотации не находит прямого подтверждения в тексте, а в подписи к одному рисунку контроль назван физраствором, хотя он содержал лидокаин. Основной целью заявлено доказательство превосходства, но большинство приведённых результатов относится к вторичным показателям. Доступная версия статьи не содержит полного раздела результатов, обсуждения, ограничений и сведений о финансировании и конфликте интересов, что затрудняет полную оценку.

Кроме того, все участники были из одного центра в Бразилии, а данные о фототипах и этническом составе в доступном тексте не приведены. Неизвестно, как часто регенеративный раствор используют вне исследований и кто его производит, а это важно для воспроизводимости. Ослепление касалось оценщиков, но врач, вводивший препарат, знал, какую смесь вводит.

Что взять в практику

Работа поднимает интересный практический вопрос: влияет ли выбор разбавителя для биостимулятора на результат. По данным этого небольшого split-face исследования, разведение гидроксиапатита кальция регенеративным раствором с витаминами, аминокислотами и факторами роста сопровождалось большим утолщением дермы по ультразвуку и лучшей оценкой дряблости через 90 дней, чем разведение физраствором с лидокаином.

Тем не менее переходить на подобные разбавители по одной работе рано. Состав раствора сложный, данные о безопасности в опубликованной версии неполные, а смешивание филлера с непредусмотренными инструкцией компонентами меняет его регистрационный статус и ответственность врача. Если такая практика рассматривается, нужно использовать только зарегистрированные продукты, разрешённые для смешивания производителем.

Сама методика оценки полезна: ультразвуковое измерение толщины дермы до процедуры и через 3 месяца даёт объективный критерий эффективности биостимулятора, который можно использовать в своей практике для сравнения протоколов.

Ещё один практический вывод касается дизайна собственных наблюдений: сравнение двух протоколов на разных половинах лица у одного пациента позволяет увидеть разницу даже на небольшой выборке, если оценку проводит независимый специалист, не знающий, какая сторона какую смесь получила.

Вопросы, которые задают пациенты

«Что значит разведённый биостимулятор?» Гидроксиапатит кальция смешивают с жидкостью, чтобы он распределялся тоньше и равномернее. Это позволяет работать не с объёмом, а с качеством и упругостью кожи на больших участках.

«Зачем добавлять витамины и факторы роста?» Идея в том, чтобы создать для клеток кожи, синтезирующих коллаген, лучшие условия. В этом исследовании такая смесь дала большее утолщение дермы, но данных пока мало, и это не стандартная практика.

«Когда будет эффект?» Сразу после процедуры виден эффект геля-носителя, а прирост собственного коллагена развивается постепенно. В исследовании оценку проводили через 90 дней.

«Это опасно - смешивать филлер с другими веществами?» Смешивание с разбавителем - обычная практика, но в этом исследовании использовали необычный раствор с факторами роста. Долгосрочных данных о безопасности такой смеси нет, поэтому её не стоит считать стандартом.

«Сколько держится эффект?» Наблюдение длилось 90 дней. По другим данным, эффект гидроксиапатита кальция сохраняется до года и дольше, но для варианта с регенеративным раствором таких данных пока нет.

«Кому подходит процедура?» В исследование включали людей 35-65 лет с лёгкой и умеренной дряблостью кожи. При выраженном птозе тканей обычно нужны другие методы, включая хирургические.

Термины

Гидроксиапатит кальция

микросферы, стимулирующие фибробласты и синтез коллагена

Регенеративный разбавитель

раствор с витаминами, аминокислотами и факторами роста для смешивания с биостимулятором

Пикросириус красный

гистологическая окраска для оценки строения коллагеновых волокон