Частота нежелательных явлений после инъекций коллагеновых биостимуляторов в области лица: протокол систематического обзора

Зачем авторам понадобился этот обзор

Инъекционные коллагеновые биостимуляторы используют для омоложения лица. Авторы называют пять групп препаратов: поли-L-молочную кислоту (PLLA), гидроксиапатит кальция (CaHA), поликапролактон (PCL), поли-D,L-молочную кислоту (PDLLA) и порошок полидиоксанона (PPDO). Идея таких средств в том, чтобы вызвать контролируемую воспалительную реакцию, в ответ на которую кожа вырабатывает коллаген I типа. Со временем это, по описанию авторов, утолщает дерму, даёт структурную поддержку и улучшает качество кожи.

Именно этот механизм делает тему важной для разбора рисков. Препарат работает через воспаление, поэтому граница между желаемой реакцией и осложнением тоньше, чем при простом заполнении объёма. Авторы пишут, что в целом профиль безопасности считается благоприятным, но описаны эритема, отёк, боль в месте инъекции, образование узелков, гиперчувствительность и в редких случаях гранулематозные реакции. Они часто лёгкие и проходят сами, но могут испортить результат, снизить удовлетворённость и иногда требуют вмешательства врача.

Обзор оформлен как протокол: план анализа публикуют заранее и регистрируют в PROSPERO. Готовых результатов в статье нет, и дальше в обзоре речь идёт именно о плане.

Что не устроило авторов в прежних обзорах

Авторы разбирают пять предшествующих работ и указывают на узость каждой. Одна рассматривала только PLLA и только рандомизированные испытания при старении лица и липоатрофии, поэтому реальные данные и события у более широких групп пациентов остались за рамками. Другая изучала филлеры, не относящиеся к гиалуроновой кислоте, но искала только в PubMed и Embase и сосредоточилась на увеличении средней зоны лица.

Третий обзор снова ограничился PLLA, не затронул CaHA и PCL и объединил разнородные клинические исходы без отдельной оценки нежелательных явлений. Сетевой метаанализ был посвящён результатам лечения носогубных складок, а не безопасности биостимуляторов в целом. Последний обзор касался только CaHA и PCL и вовсе не включал PLLA.

Отсюда цель: дать самый полный, по заявлению авторов, свод данных о нежелательных явлениях сразу по пяти препаратам. Вопрос сформулирован прямо: какова доля пациентов, у которых после эстетической процедуры с инъекционными коллагеновыми биостимуляторами возникают нежелательные явления. Оценка авторов о «самом полном» обзоре является их собственной.

Кого и какие исследования включат

Вопрос оформлен по схеме PIOS. Участники: взрослые от 18 лет. Вмешательство: эстетическое лечение лица инъекционными коллагеновыми биостимуляторами. Исход: доля нежелательных явлений за время наблюдения. Дизайн: клинические испытания, рандомизированные или нет, исследования до-после и наблюдательные работы.

В критериях включения перечислены PLLA, PDLLA, CaHA, PCL, PPDO и гибридный филлер (CaHA с гиалуроновой кислотой). Допускаются рандомизированные, нерандомизированные и квазирандомизированные исследования до-после, а также проспективные наблюдательные. Из рандомизированных и нерандомизированных работ возьмут только группу, получавшую биостимулятор, то есть данные как из одногруппового исследования.

Не возьмут работы, где вся выборка состоит из людей с системными или аутоиммунными заболеваниями и синдромами, где препарат применяли не на лице или вместе с другими методами без возможности выделить результат, а также где использовали вещества другого типа, например полиметилметакрилат. Исключены доклинические исследования, описательные работы, обзоры, письма, тезисы, описания случаев, мнения, ретроспективные наблюдательные исследования и клинические руководства. Если полного текста нет даже после трёх обращений к авторам за три недели, работу тоже не включат.

Для читателя о рисках важно следствие из этих критериев: описания отдельных случаев и ретроспективные серии не войдут. Именно в них обычно описывают редкие и тяжёлые осложнения, поэтому обзор покажет скорее частые события в упорядоченных исследованиях, чем самые опасные редкие. Это мнение составителя, авторы так не пишут.

Как будут искать и отбирать работы

Стратегию поиска разработали с помощью библиотекаря и проверили в PubMed 28 июля 2025 года; обновление запланировано на апрель 2026 года. Искать будут в шести базах: CENTRAL, EMBASE, LILACS, MEDLINE через PubMed, Scopus и Web of Science. Серую литературу просмотрят через Google Scholar, взяв первые 200 ссылок, а также в базе диссертаций ProQuest. Дополнительно изучат списки литературы найденных работ и спросят специалистов.

Заметная особенность: авторы собираются использовать инструменты искусственного интеллекта. SciSpace поможет найти дополнительные работы, платформа Laser AI поддержит первичный отбор по заголовкам и аннотациям, а ChatGPT (версия GPT-4) будет помогать находить и упорядочивать сведения в найденных исследованиях. По заявлению авторов, ИИ не заменяет решения человека, а используемые запросы приложат к материалам статьи для воспроизводимости.

Отбор идёт в два этапа двумя независимыми рецензентами, при разногласиях подключают третьего. Полные тексты оценивают в системе Rayyan. Данные вносят в стандартную форму, каждое значение проверяют двое авторов, расхождения решают согласием. Если несколько публикаций относятся к одному исследованию, их объединят как один набор данных.

Какие данные соберут

Из каждой работы возьмут авторов, страну, год, размер выборки, пол, возраст, препарат, его разведение, обработанную зону лица, число сеансов, дозу, технику, срок наблюдения, тип нежелательного явления и его частоту, способ выявления и участие в финансировании промышленности.

Если в исследовании нет готовой доли пациентов с событиями, её посчитают по числу случаев и общему числу участников. В числитель идёт число людей хотя бы с одним событием, в знаменатель все оценённые участники. Событие должно быть выявлено врачом при осмотре или со слов пациента: по стандартизированной анкете либо по спонтанному сообщению.

Для практики полезно, что в список собираемых данных попали разведение, доза, техника и зона введения. Они обычно связаны с механизмами осложнений, но сам протокол не обещает связать их с частотой событий; такой анализ возможен только «когда позволяют данные».

Как классифицируют осложнения по срокам

Главная ценность протокола для темы рисков состоит в делении событий на три временные группы; авторы опираются на экспертный консенсус по осложнениям филлеров. Немедленные события возникают в первые 24 часа: эритема, отёк, боль, кровоподтёк, зуд, сосудистая окклюзия, некроз тканей и нарушение зрения.

Ранние события развиваются от 24 часов до 4 недель: инфекция, образование абсцесса, вспышки герпеса, реакции гиперчувствительности, а также невоспалительные узелки и пальпируемые уплотнения. Отложенные возникают позже 4 недель: стойкий или щёчный отёк, замедленная гиперчувствительность, эффект Тиндаля, гранулёма инородного тела, инфекции, связанные с биоплёнкой, и позднее воспаление с узлами.

Такая шкала удобна, потому что показывает: не все осложнения проявляются сразу. Часть из них видна уже на приёме, а часть появляется спустя недели и месяцы, когда пациент уже дома. Если данные позволяют, события будут также разделены по тяжести: лёгкие, умеренные и тяжёлые.

Из списка видно, какие признаки заслуживают внимания. Выраженная боль, изменение цвета кожи, потеря зрения вызывают подозрение на сосудистое осложнение; нарастающие покраснение, жар и боль, в том числе спустя дни, говорят об инфекции; плотные узлы, появившиеся через недели и месяцы, относятся к поздним реакциям. В статье нет инструкций пациентам, а выводы о том, когда идти к врачу, делает составитель: при любом из таких признаков нужно связаться с врачом, а при ухудшении зрения немедленно.

Оценка качества и статистика

Риск систематических ошибок будут оценивать два независимых рецензента: по RoB 2.0 для рандомизированных исследований и ROBINS-I для нерандомизированных. ChatGPT поможет отвечать на вопросы по доменам шкал, но итоговые суждения за ним не оставляют; ответы проверят двое авторов. Графики построят в сервисе robvis.

Для синтеза предполагается метаанализ пропорций в онлайн-приложении PERSyst MA (пакет meta для R версии 7.0-0). Сводные оценки с 95% доверительными интервалами получат по модели случайных эффектов и логистической регрессии со случайными свободными членами (GLMM) с логит-преобразованием. Авторы объясняют выбор тем, что этот метод подходит для редких событий и реже вводит в заблуждение, чем распространённое двойное арксинус-преобразование Фримена-Тьюки. Исследования с нулём событий не исключают.

Планируются подгруппы по сроку наблюдения и времени появления события (немедленные, ранние, отложенные), по типу нежелательного явления и по составу препарата. События сведут в два вида: любое событие у пациента и отдельные типы. Неоднородность оценят по тесту хи-квадрат (значимость при p<0,1) и по I2, где значения выше 50% сочтут существенными, а также по предсказательным интервалам. Влияние работ с высоким риском смещения проверят исключением их из анализа. Смещение публикаций оценят воронкообразными графиками и тестом Эггера, если включено десять и более работ.

Чего в обзоре не будет

Авторы прямо пишут, что достоверность доказательств (подход GRADE) оценивать не будут: его домены создавались для сравнения вмешательств, а здесь нет групп сравнения и оценок эффекта. Поэтому итоговая доля нежелательных явлений не получит оценки «высокая» или «низкая» уверенность, и читателю придётся самому учитывать риск смещения и разнородность.

Ещё одно ограничение связано со структурой отбора: берут группы с препаратом без контроля, то есть не выясняют, какая часть событий вызвана самим препаратом, а какая процедурой, иглой или случайностью. Это вывод составителя, в протоколе такого утверждения нет.

Сами авторы называют ожидаемые трудности: неоднородность дизайнов и разное качество работ. Специального финансирования работа не получала, конфликта интересов авторы не заявляют; двое авторов указаны как поддержанные научными фондами (FAPESC и CNPq).

Расхождения и что значит протокол для практики

В тексте есть несколько неточностей. В таблице PIOS допустимыми названы наблюдательные исследования, но в исключениях стоят ретроспективные, а во включении только проспективные. В обсуждении говорится о независимом отборе двумя «ослеплёнными» рецензентами, хотя в методах ослепление не описано. Гибридный филлер (CaHA с гиалуроновой кислотой) входит в критерии, но не в перечень из пяти препаратов. Дата обращения к сайту robvis указана и как 6 апреля 2025, и как 6 апреля 2026. В разделе о данных сказано, что данные «полностью доступны в статье», хотя это протокол без данных.

Практический вывод пока скромный. Протокол не отвечает на вопрос, как часто возникают осложнения, и нельзя ссылаться на него как на доказательство безопасности или опасности какого-либо из пяти препаратов. Он полезен как перечень событий и временная шкала: она помогает объяснить пациенту, что реакция биостимулятора идёт неделями, а опасные признаки бывают и ранними, и поздними. Результат самого обзора нужно будет прочитать, когда он выйдет; конкретных сроков в статье нет.

Термины

Коллагеновый биостимулятор

Инъекционный препарат, который вызывает контролируемую воспалительную реакцию и тем самым стимулирует выработку собственного коллагена, прежде всего I типа; в обзоре рассматривают PLLA, PDLLA, CaHA, PCL и PPDO.

PRISMA-P и PROSPERO

PRISMA-P это стандарт описания протоколов систематических обзоров; PROSPERO это международный реестр, где план обзора регистрируют заранее (здесь номер CRD420251062785).

Метаанализ пропорций

Статистическое объединение долей (здесь долей пациентов с событием) из разных исследований; авторы выбрали модель случайных эффектов с логит-преобразованием (GLMM).

Сосудистая окклюзия

Закупорка сосуда введённым материалом или его сдавление; в протоколе отнесена к немедленным событиям, наряду с некрозом тканей и нарушением зрения.

Гранулёма инородного тела

Узловая воспалительная реакция на введённое вещество; в протоколе относится к отложенным событиям (позже 4 недель).

Эффект Тиндаля

Голубоватый оттенок кожи над введённым материалом; в протоколе учитывается среди отложенных событий.

GRADE

Подход к оценке достоверности доказательств; авторы заранее решили его не применять, так как он плохо подходит для исходов без группы сравнения.