Гранулематозная реакция на филлер, леченная адалимумабом: клинический случай и обзор литературы

Зачем понадобилось это сообщение

Дермальные филлеры остаются одной из самых частых процедур в практике дерматологов, и их применение растёт из года в год. Авторы из Монтеррея (Мексика) напоминают, что в составе препаратов встречаются гиалуроновая кислота, гидроксиапатит кальция, поли-L-молочная кислота, силикон и полиметилметакрилат (ПММА). Единого мнения о том, какие реакции считать ранними, а какие поздними, по срокам нет.

Лёгкие нежелательные явления по классификации ВОЗ, на которую ссылаются авторы, - отёк, синяк и покраснение в месте инъекции; они обычно проходят сами и не требуют серьёзного вмешательства. Умеренные явления, например микобактериальные инфекции и гранулематозные воспалительные реакции, как правило, требуют лечения. Именно такая реакция, поздняя и затяжная, и стала предметом работы.

Для части филлеров существуют отдельные подходы к лечению гранулём, но доказательства зависят от материала. Хирургическое удаление рекомендуют редко: препарат может мигрировать, а сам материал нередко находится в мышечно-апоневротическом слое или рядом с сосудами, нервами и железами, так что иссечь его не всегда возможно. В тяжёлых и устойчивых к лечению случаях в публикациях описано применение ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), в частности этанерцепта и адалимумаба. Авторы представили один собственный случай и свели в короткий обзор те немногие описания, что нашли.

Что это за работа и как она устроена

Это краткое сообщение (письмо в редакцию) в журнале Anais Brasileiros de Dermatologia: описание одной пациентки плюс поиск литературы. Поиск проводили 20 декабря 2024 г. в PubMed по запросу, объединявшему названия ингибиторов ФНО-альфа (адалимумаб, этанерцепт и общие термины) и слова о силиконе, гиалуроновой кислоте, гранулёме, дермальных филлерах и косметике. Нашлось 336 записей. Из них отобрали шесть случаев нежелательной реакции на филлер, леченных таким препаратом; полный текст одного получить не удалось, поэтому в анализ вошли пять случаев.

Это не исследование с группой сравнения и не систематический обзор: нет описания критериев оценки качества, нет статистики, а выборка состоит из единичных наблюдений. Такой формат подходит для того, чтобы показать врачам редкую ситуацию и возможный путь, но не для доказательства эффективности.

Клинический случай

Пациентке было 58 лет. Она обратилась к дерматологу с восьмилетней историей повторяющихся отёков лица. Симптомы начались после косметических инъекций филлера неизвестного состава, которые ей сделал врач общей практики. При первом осмотре были болезненный отёк лица, покраснение и воспалённые подкожные узлы на щеках и губах.

До обращения лечение было длительным и безуспешным: метотрексат и гидроксихлорохин в течение двух лет, колхицин в течение года, антибиотики (доксициклин и миноциклин) в течение шести месяцев. Кроме того, более пяти лет она получала дексаметазон внутримышечно раз в две недели, при этом контроль был нерегулярным. Это важная деталь для читателя: длительная гормональная терапия сама по себе несёт собственные риски, а авторы не приводят данных о её осложнениях у этой пациентки.

Биопсия кожи показала хроническую воспалительную инфильтрацию из гистиоцитов и лимфоцитов, а внутри гистиоцитов обнаружились обильные прозрачные микровакуоли материала, похожего на силикон. Заключение: гранулёма инородного тела. Окраски по Цилю-Нильсену, Граму и ПАС были отрицательными, клетки были CD68-положительными и S-100-отрицательными. Посев биоптата на бактерии, микобактерии и грибы выполняли дважды, оба раза результат был отрицательным; ПЦР на Mycobacterium tuberculosis и атипичные микобактерии тоже была отрицательной. Компьютерная томография выявила отёк правой половины лица, воспаление и инородные тела в подкожной клетчатке без изменений костей, полости рта, глотки и мышц лица.

Назначили адалимумаб подкожно по 40 мг каждые две недели после нагрузочной дозы 80 мг. По словам пациентки, через шесть недель симптомы полностью прошли, узлы и воспаление регрессировали. Через 12 месяцев она продолжала получать препарат раз в две недели с полным контролем заболевания. На 18-м месяце провели ультразвуковое исследование: в области губ и подкожной клетчатки щёчной и периорбитальной зон выявили признак «снежной бури», характерный для силиконового филлера. То есть сам материал в тканях остался, а воспаление удалось подавить; авторы это прямо не формулируют, но так следует из описания.

Что показал обзор литературы

В пять включённых случаев входили женщины от 36 до 78 лет. Во всех случаях использовался силиконовый филлер: у троих пациенток его вводили в область голеней и ягодиц, у двух - в лицо. Трое получали адалимумаб по 40 мг каждые две недели, двое - этанерцепт по 25 мг дважды в неделю. В большинстве случаев улучшение наступало через 1-2 месяца после начала лечения, а при дальнейшем наблюдении отмечали полную регрессию.

Сроки появления поражений после инъекции сильно различались. По таблице авторов они составляли от пяти месяцев до 20 лет: 10 лет, 5 месяцев, 3 года, 18 лет и 20 лет в пяти описанных случаях. Это значит, что реакция может появиться через много лет после процедуры, когда связь с ней пациент уже не вспоминает. У собственной пациентки авторов интервал составил восемь лет.

Всем пациентам до анти-ФНО терапии безуспешно давали другие средства: антибиотики, гидроксихлорохин, глюкокортикоиды (системные, местные и внутриочаговые), циклоспорин, микофенолата мофетил, дапсон, аллопуринол и др. Одна из пациенток ответила на преднизолон, но обострение возникло при снижении дозы. Самый длительный срок наблюдения среди описанных составил 26 месяцев, и в нём отмечена полная ремиссия.

Безопасность и риски

Главный вывод с точки зрения риска: осложнение филлера может быть поздним, хроническим и устойчивым ко многим схемам лечения. Пациентка восемь лет жила с болью, отёком и узлами, получала средства с серьёзными побочными действиями и всё же не получила контроля. Постоянные (нерассасывающиеся) материалы, такие как жидкий силикон и ПММА, по описанию авторов, особенно склонны к хроническому воспалению, инфекциям, образованию абсцессов и миграции даже через годы после инъекции. Препараты на основе гиалуроновой кислоты обычно безопаснее, но тоже способны вызывать гранулематозные реакции.

Что касается самого адалимумаба, то авторы сообщают лишь краткие сведения: его долгосрочная безопасность хорошо изучена при других заболеваниях, а при лечении нужен ежегодный контроль на туберкулёз, гепатиты B и C. Они планируют продолжать терапию не менее двух лет и, в зависимости от ответа, менять интервал до одного раза в три недели. Редко эти препараты сами вызывают парадоксальное образование гранулём, и врачам об этом следует помнить. Нежелательных явлений у пациентки в тексте не описано, но и систематического сбора данных о безопасности не было.

Отдельно подчеркнуто, что при любой хронической реакции на филлер необходимо исключить инфекцию, вызванную бактериями, микобактериями или грибами. В этом случае исключение выполнили через окраски, посевы и ПЦР. Если вещество неизвестно, важно выяснить, не было ли оно приготовлено кустарно, и установить, кто выполнял процедуру. Для читателя это практический момент: сведения о составе препарата и исполнителе процедуры помогают врачу в диагностике.

Как авторы объясняют механизм

Иммунные механизмы гранулематозных реакций на филлеры, по признанию авторов, изучены плохо. Ответ на биоматериал зависит от его стойкости и свойств: постоянные нерассасывающиеся материалы вызывают более длительную реакцию инородного тела из-за устойчивости к разрушению и непрерывной активности макрофагов, а рассасывающиеся постепенно утилизируются и обычно вызывают менее продолжительное воспаление. Частота и тяжесть образования гранулём зависят и от формы поверхности и фрагментации материала: неровные и частицеобразные биоматериалы провоцируют более сильное воспаление.

Если макрофаги не могут поглотить крупную частицу, воспаление становится хроническим и формируется гранулёма. Она состоит из макрофагов и лимфоцитов, которые выделяют провоспалительные цитокины, в том числе ФНО-альфа, интерферон-гамма и интерлейкин-12. Кроме того, филлеры могут действовать как адъюванты, усиливая врождённый иммунный ответ и запуская выброс цитокинов Th1-типа. Ингибиторы ФНО-альфа блокируют циркулирующий и связанный с клетками ФНО, подавляют макрофаги и могут помогать сдерживать образование гранулём.

При гранулематозных реакциях на рассасывающиеся филлеры, такие как гиалуроновая кислота, реакция может пройти самостоятельно или лечиться другими способами, включая гиалуронидазу, а в отдельных случаях хирургически. Как ингибиторы ФНО-альфа действуют на такие материалы, неизвестно, нужны дополнительные исследования.

Расхождения и ограничения

Главное ограничение признают сами авторы: обзор состоит из пяти описаний случаев, а этого недостаточно для выводов об общей эффективности ингибиторов ФНО-альфа при гранулематозных реакциях на филлеры. Нужны исследования долгосрочной безопасности и эффективности. Все описанные случаи касались силикона, и на гиалуроновую кислоту, ПММА или другие материалы результаты переносить нельзя. Кроме того, публикуются преимущественно успешные случаи, поэтому картина может быть смещена; это замечание составителя, а не авторов.

В тексте есть несколько расхождений. Сроки у собственной пациентки: в тексте полное улучшение через шесть недель, а в таблице ответ указан через две недели; в заключении говорится о наблюдении в один год, хотя УЗИ делали на 18-м месяце. По работе Пастернака в тексте регрессия за две недели, в таблице - один месяц. Для работы Гухана в тексте упомянуты две женщины, в таблице представлена одна. В описании случая Сильверберга сказано, что инъекции в щёки и глабеллу привели к плотным бляшкам на ягодицах, хотя в таблице поражение на щеках и лбу. Эти неточности не меняют общего смысла, но показывают, что цифры надо проверять по оригинальным публикациям.

Интересы: конфликта интересов нет, специального финансирования не было. Отдельно по расчёту составителя: из 336 найденных записей в итоговый анализ вошли 5, то есть около 1,5%.

Что взять в практику

Из работы не следует, что адалимумаб нужно назначать при реакциях на филлер: это описание единичных наблюдений, а назначение таких препаратов решает только врач после исключения инфекции и других причин. Полезны для читателя другие выводы.

Первое: поздняя реакция на филлер может возникнуть через месяцы и годы после инъекции, причём особенно высок риск при постоянных материалах. Второе: стойкий или повторяющийся отёк, боль, покраснение и плотные узлы на месте инъекций, а также лихорадка или гнойное отделяемое (признаки возможной инфекции; это замечание составителя, не авторов) - повод обратиться к врачу, а не ждать и не лечиться самостоятельно длительными курсами гормонов. Третье: знание точного названия и производителя препарата, а также того, кто выполнял процедуру, облегчает диагностику; подпольные или неизвестные вещества опаснее всего. Четвёртое: при хронической реакции врачу необходимо исключить инфекцию, в том числе микобактериальную, до того как переходить к иммуносупрессивной терапии.

Пятое: ингибиторы ФНО-альфа подавляют иммунитет и требуют обследования на туберкулёз и гепатиты, поэтому это решение для врача, а не для пациента. Результат лечения не гарантирован, и стойкий эффект у одной пациентки нельзя обещать другим.

Термины

Гранулематозная реакция на филлер

Хроническое воспаление, при котором макрофаги и лимфоциты образуют узелки (гранулёмы) вокруг введённого материала, который организм не может разрушить или удалить.

Реакция инородного тела

Ответ иммунной системы на постороннее вещество в тканях; чем стойче и неровнее материал, тем длительнее и сильнее реакция.

Постоянные и рассасывающиеся филлеры

Постоянные (жидкий силикон, ПММА) не разрушаются в тканях; рассасывающиеся, например на основе гиалуроновой кислоты, постепенно утилизируются организмом.

ФНО-альфа и его ингибиторы

Фактор некроза опухоли альфа - цитокин, который поддерживает воспаление; адалимумаб и этанерцепт блокируют его и применяются при тяжёлых воспалительных болезнях.

Признак «снежной бури»

Ультразвуковая картина с множественными яркими точечными отражениями; в работе описана как характерная для силиконового филлера.

Парадоксальное образование гранулём

Редкая реакция, при которой сам препарат против ФНО-альфа вызывает гранулёмы вместо того, чтобы их подавлять.