Воспалительные реакции в местах введения гиалуроновых филлеров у пациентки на терапии дупилумабом: клинический случай

Зачем понадобилось это сообщение

Филлеры на основе гиалуроновой кислоты (ГК) авторы называют второй по частоте неинвазивной эстетической процедурой в мире и считают их профиль безопасности хорошо изученным, а серьёзные нежелательные реакции редкими. Однако среди осложнений есть поздние воспалительные реакции: это иммунный ответ, который обычно связывают с Т-лимфоцитами. Он проявляется болезненным покраснением и отёком или стойкими узлами в местах введения через недели и месяцы после процедуры. По данным, на которые ссылаются авторы, такие реакции чаще связаны с ГК с поперечными сшивками, чем с несшитыми препаратами.

Отдельно авторы описывают препараты для кожного буста (скинбустеры): это слабо сшитая ГК низкой вязкости, которую вводят внутрикожно микрокаплями по сетке ради увлажнения и качества кожи, а не для увеличения объёма. Дупилумаб, о котором идёт речь, - полностью человеческое моноклональное антитело к общей субъединице IL-4Rα рецепторов IL-4 и IL-13. Его применяют, в частности, при хроническом полипозном риносинусите, атопическом дерматите и астме. Из частых нежелательных эффектов авторы называют транзиторную эозинофилию, реакции со стороны поверхности глаза и неприятные ощущения в месте инъекции.

Исходный довод авторов: ранее не публиковали случаев, где биологическая иммуномодулирующая терапия была бы связана с воспалением в местах ранее введённой ГК. Цель работы - описать такой случай, обсудить возможные иммунные механизмы, дифференциальный диагноз и подходы к ведению.

Что описано в случае

Речь об одной пациентке 34 лет с рефрактерным хроническим полипозным риносинуситом. Она обратилась в клинику 9 мая 2024 года с желанием улучшить увлажнённость, текстуру и сияние кожи лица. Ранее ей уже проводили несколько внутрикожных процедур с ГК-скинбустером без осложнений. По тексту, в каждую щёку ввели по 1 мл слабо сшитой ГК низкой вязкости микрокаплями в глубокую дерму под углом менее 45 градусов, точки находились на расстоянии примерно 0,5-1,0 см. Процедуру провели в асептических условиях, без осложнений.

Далее по хронологии из статьи. 1 августа 2024 года, примерно через час после первой нагрузочной дозы дупилумаба 600 мг, появились тепло, боль и покрасневший отёк точно в местах прежних инъекций ГК. За следующие сутки возникли отдельные папулы и узелки, которые слились в плотные стойкие узлы в обеих скуловых областях. Похожая, но менее выраженная реакция повторилась после поддерживающей дозы 300 мг 25 августа 2024 года.

К врачам пациентка пришла 3 сентября 2024 года: после первого эпизода симптомы частично уменьшились без вмешательства, и она не обращалась. При осмотре были плотные, слегка болезненные узлы в местах прежних инъекций, более выраженные справа; покраснения, флюктуации, отделяемого и признаков системной инфекции, включая лихорадку, не было. Клиническое впечатление авторов - воспалительная реакция на остаточный материал филлера. Выбрали гиалуронидазу, чтобы ферментативно разрушить предполагаемый антигенный субстрат: ввели 150 единиц с обеих сторон, и по словам пациентки узлы заметно уменьшились в течение 5 дней.

После третьей дозы дупилумаба, 12 сентября, снова возникла менее выраженная реакция. 19 сентября пациентка вновь пришла с узлами, более заметными справа, и ей повторно ввели гиалуронидазу с обеих сторон; в следующую неделю узлы ещё уменьшились. Дозу второго введения гиалуронидазы статья не приводит. На рисунке 3 показано состояние через 16 дней после внутриочагового введения гиалуронидазы с выраженным разрешением воспалительных узлов.

Как авторы оценивали связь

Для оценки причинности применили шкалу вероятности нежелательной лекарственной реакции Naranjo. Результат 8 баллов авторы трактуют как вероятную, но не подтверждённую связь дупилумаба с воспалительной реакцией на филлер. Они прямо подчёркивают, что шкала даёт лишь вероятностную оценку по клиническим критериям и не доказывает механизм.

Аргументы в пользу связи по тексту такие: реакция возникла вскоре после дозы препарата, повторялась после последующих доз и каждый раз сопровождалась улучшением после ферментативного растворения филлера. Против уверенности говорит то, что не проводили ультразвук, биопсию, гистологию и посев. Поэтому нельзя исключить инфекцию, биоплёнку, самопроизвольную позднюю реакцию на филлер независимо от дупилумаба и идиопатическое гранулематозное воспаление.

Предполагаемый механизм

Наиболее приемлемой авторы считают такую гипотезу. IL-4 и IL-13 - ключевые регуляторы иммунитета 2-го типа: они подавляют пути воспаления, связанные с Th1 и Th17, и поддерживают Th2-поляризацию и альтернативную (М2) активацию макрофагов. Ранее иммунная толерантность удерживала остаточную ГК в спокойном состоянии. Блокада IL-4Rα могла снять это ограничение и сместить местное иммунное окружение к преобладанию Th1/Th17 с большим выделением интерферона-гамма, IL-17 и фактора некроза опухоли альфа и классической (М1) активацией макрофагов.

В такой среде остаток филлера и продукты его распада могут работать как эндогенные сигналы опасности (DAMP) и как стойкий инородный субстрат. Они способны задействовать врождённые рецепторы, такие как CD44 и Toll-подобные рецепторы 2 и 4, усиливать приток макрофагов и выброс цитокинов, превращая бессимптомные депо филлера в локальные очаги воспаления с образованием узлов. В пользу этого авторы приводят повторяемость реакции после каждой дозы и улучшение после растворения филлера. При этом сами пишут, что без гистологического и микробиологического подтверждения механизм остаётся теоретическим, а гранулематозное воспаление нельзя считать установленным диагнозом.

Для контекста упоминаются похожие реакции на ГК-филлеры после других системных иммунных стимулов, а именно после золедроновой кислоты и вакцин Шингрикс и Флюзон. Авторы делают из этого вывод, что у предрасположенных людей системное изменение иммунитета может повторно запускать воспаление там, где сохранился филлер.

Безопасность и признаки, на которые стоит обращать внимание

Это описание одного случая, поэтому частоту такой реакции оно не показывает; авторы называют её редкой и потенциальной. Из практических сведений в тексте можно выделить следующее. Реакция началась очень быстро, примерно через час после первой дозы биологического препарата, и вовлекла именно те зоны, где ранее вводили филлер. Проявления: тепло, боль, отёк, затем папулы и плотные узлы, которые могут слиться. При последующих визитах узлы были слегка болезненными, без покраснения, флюктуации, отделяемого и лихорадки.

Эти признаки нужно отличать от инфекции, поэтому в тексте отдельно отмечено отсутствие лихорадки и гнойных проявлений. Если после инъекций появляются выраженная боль, нарастающий отёк, горячая или гнойная область, лихорадка либо узлы, которые не уменьшаются, необходимо обратиться к врачу очно: самостоятельно отличить воспалительную реакцию от инфекции или другого процесса нельзя. Срочная помощь нужна при затруднении дыхания, отёке лица и губ или быстро прогрессирующем ухудшении, что характерно уже не для описанного здесь случая, а для острых аллергических реакций.

Авторы обращают внимание и на то, как принимали решение о терапии. Системные кортикостероиды рассматривали, но отложили из-за неопределённости диагноза; антибиотики не назначали, поскольку признаков бактериальной инфекции не было; антигистаминные не давали, так как картина не соответствовала немедленной IgE-реакции. В обсуждении добавлено, что кортикостероиды остаются предпочтительным лечением при гранулематозных поздних реакциях на филлеры и гистологически подтверждённых реакциях IV типа, а антигистаминные в таких ситуациях часто малоэффективны. Это описание хода рассуждений в одном случае, а не рекомендация для пациентов.

Ограничения

Главное ограничение, по словам авторов, - отсутствие ультразвука, биопсии, гистологии и посева: без них диагноз остаётся предположительным. Это один пациент, без контрольной группы, поэтому нельзя судить ни о частоте, ни о типичности реакции, ни о том, насколько результат гиалуронидазы связан именно с её действием, а не с естественным течением. Выводы названы гипотезообразующими. Шкала Naranjo, по оценке самих авторов, не доказывает механизм.

Есть и несоответствия в тексте. В аннотации сказано о пигментированном отёке и о частичном разрешении после гиалуронидазы, а в основном тексте описаны покрасневший отёк и заметное уменьшение узлов за 5 дней и далее. В аннотации реакции названы при «некоторых» поздних дозах, а в тексте подробно описаны второй и третий приёмы. Описание осмотров («без покраснения») соседствует с подписью к рисункам о слегка эритематозных узлах. Из текста неясно, вводили ли ГК 9 мая 2024 года или это описание более ранних процедур, поэтому интервал между последней инъекцией ГК и первой дозой дупилумаба достоверно не определить. Слово «отсроченная» относится к филлеру, тогда как реакция на дупилумаб возникла через час. Дозу при повторном введении гиалуронидазы не указали.

Что взять в практику

Случай показывает, что реакция в зоне ранее введённого филлера может возникнуть не только после самой процедуры, но и после начала биологической терапии. Поэтому перед эстетическими процедурами важно спрашивать пациента о препаратах, в том числе о биологических и иммуномодулирующих, и о перенесённых филлерах. Авторы советуют консультировать таких пациентов о возможном редком риске.

Если после введения препарата, который меняет иммунный ответ, в зонах прежних инъекций появились боль, отёк или узлы, нужна очная оценка врача. Решение о растворении филлера, противовоспалительной терапии или диагностике принимает специалист по результатам осмотра; из одного случая нельзя вывести схему лечения и тем более обещать пациенту результат. Подтверждённой причинной связи нет, а влияние дупилумаба остаётся вероятным, но не доказанным. Для надёжных выводов авторы предлагают проспективные исследования и механистические работы, а в будущих сообщениях по возможности использовать ультразвуковую оценку и взятие образцов тканей.

Термины

Дупилумаб

Моноклональное антитело к субъединице IL-4Rα, блокирующее сигналы IL-4 и IL-13; применяется при хроническом полипозном риносинусите, атопическом дерматите и астме.

ГК-скинбустер

Слабо сшитая гиалуроновая кислота низкой вязкости, вводимая внутрикожно микрокаплями ради увлажнения и качества кожи, а не для объёма.

Гиалуронидаза

Фермент, расщепляющий гиалуроновую кислоту; в описанном случае вводили в области узлов, чтобы растворить остаточный филлер.

Шкала Naranjo

Опросник для оценки вероятности того, что нежелательное явление вызвано лекарством; 8 баллов авторы трактуют как вероятную связь, не доказанную.

Th1/Th17-ответ

Тип иммунной реакции с выделением интерферона-гамма, IL-17 и ФНО-альфа, противоположный Th2-ответу, который поддерживают IL-4 и IL-13.

DAMP

Эндогенные сигналы опасности, например продукты распада тканей и материалов, которые активируют врождённые иммунные рецепторы.