Многоцентровое рандомизированное исследование по схеме split-face: филлер на основе сшитой гиалуроновой кислоты с лидокаином для коррекции носогубных складок

Зачем понадобилось это исследование

Носогубные складки - одни из самых распространённых возрастных изменений лица, и их коррекция остаётся одной из самых частых процедур с филлерами. Авторы напоминают, что складки становятся глубже с возрастом, в том числе из-за смещения вниз поверхностного носогубного жирового отделения над кожными прикреплениями мышц вокруг рта. За последние два десятилетия на первый план вышли филлеры на основе гиалуроновой кислоты (ГК): им приписывают хороший профиль безопасности, высокую удовлетворённость пациентов и ощутимую эффективность. Они дают немедленный объём в поверхностной или глубокой подкожной жировой клетчатке и сглаживают складки.

На рынке много ГК-филлеров, и они различаются концентрацией, объёмом и способом сшивки молекул: сшивка определяет долговечность, вязкость и интеграцию в ткань. Princess FILLER Lidocaine (PFL, теперь называется saypha filler Lidocaine; производитель Croma Pharma GmbH, Австрия) допущен в Европейском союзе с 2016 года, а в 2024 году подана заявка на одобрение в США. Это стерильный биоразлагаемый гомогенизированный изотонический гель ГК, сшитый 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром, с добавлением 0,3% лидокаина гидрохлорида для уменьшения боли. Прежние работы, по словам авторов, показали безопасные и удовлетворяющие результаты. Цель нынешней работы - сравнить PFL с распространённым филлером Juvéderm Ultra XC (JUXC) в рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании по схеме split-face.

Как проводили

Исследование было рандомизированным, слепым для пациента и оценивающего врача, активно контролируемым, на не меньшую эффективность (noninferiority), многоцентровым и парным (split-face). Его провели в 10 центрах США 10 исследователей. Протокол одобрил центральный этический комитет (Advarra IRB), исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT03990883) и проведено по стандарту ISO 14155 и принципам Хельсинкской декларации.

Брали участников 22 лет и старше любого пола с двумя хорошо видимыми, примерно симметричными носогубными складками умеренной или тяжёлой степени (2 или 3 балла по 5-балльной шкале NLF-SRS у лечащего врача, подтверждено слепым оценивающим врачом). Не включали беременных и кормящих, людей с аллергией на ГК, лидокаин или белки грамположительных бактерий, склонностью к келоидам, гипертрофическим рубцам и нарушениям пигментации, с ВИЧ, инфекциями и воспалением в зоне лечения, аутоиммунными и системными заболеваниями, неконтролируемым диабетом, получавших иммуномодулирующую терапию или антикоагулянты, и ряд других категорий.

Распределение сторон делали через интерактивную веб-систему при первом визите: в группе A слева вводили PFL, справа JUXC, в группе B наоборот. Врач, делавший инъекции, знал препарат, но слепой оценивающий врач и пациенты не знали (пациентам на время процедуры закрывали глаза). Препарат вводили в среднюю и глубокую дерму; допускались ретроградная техника и веерная техника (fanning) по усмотрению врача, но комбинировать их при первичной процедуре не разрешалось. Максимум 10 мл за сеанс и 20 мл на пациента в год. Через 2 недели при недостаточной коррекции допускалась дополнительная инъекция (touch-up), а на 36 или 48 неделе - повторное лечение, при этом повторно в обе складки вводили PFL.

Основной показатель - доля ответивших на 24 неделе после первичного лечения: улучшение минимум на 1 балл по NLF-SRS по оценке независимого слепого врача при личном осмотре. Дополнительно использовали оценку по фотографиям тремя слепыми рецензентами, оценку лечащего врача, шкалу глобального эстетического улучшения (GAIS; оценивали пациент и слепой врач) и два опросника FACE-Q (удовлетворённость результатом и восприятие своих складок). Безопасность оценивали по регистрации нежелательных явлений и по дневникам реакций в месте введения. Не меньшую эффективность признавали, если нижняя граница 95% доверительного интервала разности долей ответивших была выше -10%. Расчёт размера выборки (при ожидаемом ответе 88% для JUXC и 87% для PFL) дал 222 пациента для мощности 90%.

Что получилось

Из 295 обследованных 25 не прошли скрининг, рандомизированы и пролечены 270 (136 в группе A, 134 в группе B). Исследование завершили 222 пациента (82,2%), досрочно выбыли 48 (17,8%). Повторное лечение PFL получили 48 человек. Средний возраст 55,4±9,4 года (30-86 лет), средний вес 70,92±14,7 кг, женщин 264 (97,8%). Белых было 83,7%, чернокожих или афроамериканцев 10,7%; фототипы Фитцпатрика II, III и IV составили 28,9%, 30,0% и 23,3%, а IV-VI тип имели 36,7%. Из 270 складок, обработанных PFL, 39,6% были умеренными и 60,4% тяжёлыми; для JUXC 40,4% и 59,6%.

Средний объём первичной инъекции составил 1,24±0,58 мл для PFL и 1,03±0,44 мл для JUXC. Дополнительная инъекция на 2 неделе потребовалась для 147 складок с PFL (в среднем 0,43±0,23 мл) и для 152 с JUXC (0,39±0,20 мл).

Основной результат. На 24 неделе по оценке слепого врача при осмотре ответили 82,2% для PFL и 81,9% для JUXC; разность 0,37%, нижняя граница 95% ДИ -2,96 выше предела -10% (P<0,0001), то есть PFL не уступил. Улучшение на 2 балла отмечено у 34,1% против 30,4%, на 3 балла у 8,5% против 6,7%. По фотографиям слепыми рецензентами ответивших было меньше: 61,1% для PFL и 64,1% для JUXC (разность -2,96, интервал от -9,99 до 4,07, P=0,025), и не меньшая эффективность сохранялась, хотя граница интервала близка к пределу. По оценке лечащего врача: 83,3% и 83,7%. По времени (оценка слепого врача при осмотре) для PFL и JUXC: на 12 неделе 93,4% и 91,1%, на 36 неделе 80,6% и 78,8%, на 48 неделе 76,9% и 70,4%.

По шкале GAIS на 24 неделе ответили 93,2% для PFL и 92,8% для JUXC по оценке слепого врача (разность 0,40%, интервал от -2,65 до 3,45) и по 91,6% по оценке пациента для обоих препаратов. Опросник FACE-Q об удовлетворённости: средние преобразованные баллы на 12 неделе 74,1±23,89 (PFL) и 73,1±23,69 (JUXC), на 24 неделе 70,0±24,97 и 68,3±25,46, на 48 неделе 66,4±23,72 и 66,0±22,70. Довольны результатом (сумма ответов «скорее согласен» и «полностью согласен») были 90,0% пациентов на 12 неделе, 83,3% на 24, 69,3% на 36 и 71,5% на 48 неделе. Влияние техники введения: на 12 неделе при PFL ответ был выше при ретроградной технике (95,4%), чем при веерной (87,3%; P=0,0253), на более поздних сроках различий не было; для JUXC различий не было. Повторные курсы (визит 7c) показали более низкие цифры, но таких пациентов было немного и результаты авторы подробно не обсуждают.

Безопасность

Нежелательные явления, возникшие после первичного введения или коррекции (TEAE), отмечены у 67 пациентов (24,8%): у 66 (24,4%) после PFL и у 63 (23,3%) после JUXC. С процедурой были связаны явления у 22 (8,1%), с препаратом - у 16 (5,9%); большинство были лёгкими или умеренными. Среди явлений, связанных с изделием, чаще всего были головная боль (6 человек, 2,2%), отёк и кровоподтёки (по 4, 1,5%), дискомфорт, корочки на крае века и покраснение в месте инъекции (по 3, 1,1%). Тяжёлых явлений было по 5 (1,9%) в каждой группе. Серьёзные нежелательные явления отмечены у 3 пациентов (1,1%), одно из них - серьёзное неожидаемое нежелательное явление, связанное с изделием. Смертей не было. Одного пациента (0,4%) нежелательное явление привело к выходу из исследования.

Реакции в месте инъекции фиксировали в дневниках: они были у 243 пациентов (95,3%) после PFL и у 238 (92,6%) после JUXC. Чаще всего (более чем у половины) это уплотнение (80,4% и 77,4%), отёк, бугорки, болезненность, покраснение и синяки. Лёгкими их назвали 35,7% пациентов, умеренными - 45,9% (PFL) и 44,7% (JUXC), тяжёлыми - 13,7% и 12,5%; более 5% отметили тяжёлые синяки, бугорки и уплотнение. Два случая «корочек на крае века», записанные со слов пациентов, после разбора признаны не связанными с процедурой и изделием, они прошли сами. Повторные введения приостанавливали с 15 мая 2020 до 21 июня 2021 года для усиления мониторинга нежелательных явлений, прежде всего глазных.

Как авторы объясняют результаты

Авторы связывают результат с реологией геля: по их данным, у PFL модуль упругости G' около 150 000 мПа (при 1 рад/с), модуль вязкости G'' около 27 000 мПа, то есть гель скорее упругий, чем вязкий. Такой профиль, по их мнению, помогает удерживать форму под действием статических сил (структурные изменения верхней челюсти, смещение жировых отделений) и выдерживать движения вокруг рта. Это объяснение авторов, в исследовании реологию не сравнивали с исходами, и оно не доказано данной работой. Они пишут и о том, что умеренный G' позволяет гелю равномерно распределяться при ретроградной и веерной технике.

Отдельно обсуждается разница между осмотром и фотографиями: 82,2% и 81,9% при осмотре против 61,1% и 64,1% по снимкам. Авторы объясняют это тем, что фото статичны, не передают динамику складок при мимике, зависят от освещения, ракурса и качества, и считают очную оценку более точной. Это их предположение, а не результат специального анализа.

Результат 82,2% на 24 неделе авторы сопоставляют с другими работами: 64% и 65% для Restylane и Restylane Lyft (Li), 58,0% для BioHyalux и 63,8% для Restylane (Wu), 62,9% для Belotero Balance и 64,9% для Restylane Lyft (Li), 93,2% для Vycross 17.5 (Monheit) и 84,2% в китайской популяции (Yun). Они подчёркивают, что прямое сравнение затруднено различиями в популяциях, шкалах и методах оценки; более низкий результат по сравнению с Vycross они частично связывают с меньшим медианным объёмом (1,4 мл против 1,7 мл на складку, на 17,6% меньше). Это сравнение между разными исследованиями и не доказывает превосходства.

Ограничения

Авторы называют несколько ограничений. Шкалы NLF-SRS и GAIS субъективны, даже при слепых оценщиках. Многоцентровость (10 центров) может вносить различия в технику и оценку. В split-face дизайне стороны лица не идеально симметричны, а каждая сторона служит контролем другой. Возраст участников ограничен только снизу (22 года), что даёт широкий разброс типов кожи. Строгие критерии исключения повышают чистоту выборки, но ограничивают перенос выводов на обычную практику, где часто встречаются сопутствующие заболевания и предшествующие процедуры.

Оценки проводили в определённые недели, между которыми возможны непойманные временные или отсроченные нежелательные эффекты. Введение повторного курса на 36 или 48 неделе усложняет оценку долгосрочных эффектов. Пауза в повторных курсах (май 2020 - июнь 2021) и введение дополнительного визита 7c могли внести неоднородность; авторы указывают, что в статье представлены только результаты первичного лечения. Отсутствуют объективные данные визуализации (УЗИ и др.) о распределении филлера в ткани. Выборка почти полностью женская (97,8%) и в основном белая (83,7%). Важно и то, что в использованном тексте нет раздела о финансировании и конфликте интересов; при этом препарат выпускает Croma Pharma, а рисунок воспроизведён с её разрешения, поэтому корректнее перепроверить эти сведения в полной версии статьи.

Что взять в практику

Для врача главный вывод: в условиях этого исследования PFL с лидокаином по эффективности через 24 недели не уступил JUXC при коррекции носогубных складок, а профили безопасности и удовлетворённость пациентов были схожими. К 48 неделе доля ответивших снижалась (76,9% и 70,4% по оценке слепого врача), то есть эффект ослабевает со временем, а при повторном введении требовались дополнительные объёмы.

Нужно помнить, что реакции в месте инъекции (уплотнение, отёк, бугорки, синяки) были почти у всех пациентов обоих препаратов, а у части тяжёлыми, поэтому пациентов стоит предупреждать об этом заранее. Результат у конкретного человека гарантировать нельзя. Выводы относятся к введению в среднюю и глубокую дерму в носогубных складках и к преимущественно женщинам европеоидной расы старше 30 лет, их не следует автоматически переносить на другие зоны и препараты. Разницу в оценке по фото и при осмотре стоит учитывать, если результаты лечения оценивают по снимкам.

Термины

Split-face

дизайн, при котором два препарата вводят на разные половины лица одного человека, а человек служит сам себе контролем.

Исследование не меньшей эффективности (noninferiority)

исследование, цель которого показать, что новый препарат не хуже сравниваемого более чем на заранее заданную величину (здесь 10 процентных пунктов).

NLF-SRS

5-балльная шкала тяжести носогубных складок от 0 (нет или минимальные) до 4 (чрезвычайно выраженные).

GAIS

шкала глобального эстетического улучшения от 1 (очень сильно улучшилось) до 5 (стало хуже).