Эффективность и безопасность фракционного CO2-лазера в сочетании с инъекциями триамцинолона ацетонида при гипертрофических рубцах: предварительный систематический обзор и метаанализ

Зачем понадобилось

Гипертрофические рубцы образуются при избыточном заживлении после ожогов, травм, операций и других повреждений кожи. По данным, которые приводят авторы, они развиваются примерно у 10-20% пациентов после травмы. Такие рубцы не только заметны, но и могут зудеть, болеть, деформировать кожу и ограничивать подвижность, ухудшая качество жизни.

Хирургическое иссечение само по себе часто приводит к рецидиву. Среди нехирургических методов - инъекции кортикостероидов, лучевая терапия и лазеры. Триамцинолона ацетонид - один из основных кортикостероидов для инъекций в рубец. Но плотная рубцовая ткань мешает равномерному распределению препарата, инъекции болезненны, а при высоких концентрациях возможны атрофия кожи, депигментация и сосудистые звёздочки.

Фракционный CO2-лазер создаёт в коже сетку микроскопических зон испарения и теплового повреждения. Предполагается, что он запускает перестройку рубцовой ткани и облегчает проникновение лекарств. Сочетание лазера с инъекциями триамцинолона широко применяется, особенно в Китае, но систематически его эффективность ещё не оценивалась. Авторы решили восполнить этот пробел.

О чём исследование

Систематический обзор с метаанализом подготовили Цзяньфэн Чжан, Мэнкэ У, Цун Лю, Сяочэнь Чжу, Цинь Го и Чэн Тань из дерматологического отделения аффилированной больницы Нанкинского университета китайской медицины (провинциальная больница китайской медицины Цзянсу). Работа опубликована в журнале Frontiers in Medicine; авторы сами называют её предварительной. Протокол зарегистрирован в PROSPERO.

Исследование финансировалось из программы развития традиционной китайской медицины провинции Цзянсу и фонда естественных наук Нанкинского университета китайской медицины. Конфликта интересов авторы не заявляют.

Как проводили

Поиск провели в восьми базах данных - PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science и четырёх китайских (CNKI, Wanfang, Sinomed, VIP) - с начала их существования до декабря 2024 года, без ограничений по языку.

Включали рандомизированные исследования у пациентов с подтверждённым гипертрофическим рубцом; келоиды и смешанные рубцы исключали. В основной группе применяли фракционный CO2-лазер вместе с инъекциями триамцинолона, в контрольной - те же инъекции без лазера.

Основной исход - оценка по Ванкуверской шкале рубцов, учитывающей пигментацию, сосудистый рисунок, эластичность и высоту рубца. Дополнительные исходы - зуд, боль, толщина рубца, уровни в крови TGF-β1, VEGF, EGF и TNF-α, связанных с образованием рубцовой ткани, и нежелательные явления. Риск систематической ошибки оценивали инструментом Cochrane, достоверность доказательств - по системе GRADE.

Что вошло в обзор

Из 161 найденной записи в обзор вошли 19 рандомизированных исследований 2016-2024 годов с 1775 пациентами: 889 в основных группах и 886 в контрольных. Все исследования проведены в Китае, размер выборки - от 19 до 112 человек.

Параметры лазера описаны неполно: многие данные не указаны, а некоторые значения энергии и размера пятна выглядят неправдоподобно, вероятно из-за ошибок в единицах. Число сеансов лазера колебалось от 1 до 12, интервалы - от одной недели до двух месяцев. В трёх исследованиях контрольная группа дополнительно получала наружные средства.

Качество исследований невысокое: только в 11 из 19 описан способ случайного распределения с помощью таблицы случайных чисел, и ни в одном не сообщалось о сокрытии распределения или маскировке пациентов, врачей и оценщиков. Для субъективных исходов - оценки по шкале, зуда, боли - это существенно.

Длительность курса и наблюдения также сильно различалась - от одной недели до 24 недель, то есть до шести месяцев. Это затрудняет оценку стойкости эффекта: для гипертрофических рубцов, которые могут меняться месяцами, короткое наблюдение мало говорит об окончательном результате.

Что получилось

Оценка по Ванкуверской шкале (16 исследований, 1513 пациентов) снизилась в группе комбинированного лечения в среднем на 2,52 балла больше, чем при одних инъекциях (95% ДИ от −3,07 до −1,98; p < 0,00001). Неоднородность была крайне высокой - I² = 97%. В подгруппах по длительности курса разница колебалась от 0,81 до 3,11 балла.

Зуд уменьшился на 0,86 балла больше (5 исследований, 558 пациентов), боль - на 1,04 балла больше (5 исследований, 416 пациентов). Толщина рубца, измерявшаяся в разных единицах, также уменьшилась сильнее: стандартизированная разница средних −2,36 (8 исследований).

Уровни в крови TGF-β1 (6 исследований), VEGF (5), EGF (2) и TNF-α (3) снижались больше в группе комбинированного лечения; например, для TGF-β1 стандартизированная разница составила −2,09, для VEGF - −2,03, для TNF-α - −1,81.

Нежелательные явления описаны в 15 исследованиях. Атрофия кожи встречалась реже при комбинированном лечении: отношение рисков 0,52 (95% ДИ от 0,34 до 0,80; p = 0,003). По фолликулиту, отёку с покраснением, аллергическим реакциям, пигментации, язвам, инфекциям и пузырям значимых различий не было. В сводной таблице частота нежелательных явлений составила 3,6% против 5,3% (отношение рисков 0,7), хотя в аннотации и обсуждении говорится об отсутствии значимой разницы.

При анализе с поочерёдным исключением исследований результаты не менялись. Но для основного исхода выявлены признаки публикационного смещения: асимметрия воронкообразной диаграммы, тест Бегга p = 0,017, тест Эггера p = 0,007. Это значит, что небольшие исследования с отрицательными результатами могли остаться неопубликованными, и эффект может быть завышен.

Достоверность доказательств

По системе GRADE достоверность для основного исхода - оценки по Ванкуверской шкале - низкая из-за высокой неоднородности и публикационного смещения. Для боли, толщины рубца, TGF-β1, VEGF и EGF - умеренная, для TNF-α - низкая. Для зуда и нежелательных явлений авторы указали высокую достоверность, но это сомнительно: в исследованиях не было маскировки, а зуд - субъективный показатель. Риск систематической ошибки во всех исходах авторы оценили как несерьёзный, что плохо согласуется с собственным описанием качества исследований.

Авторы сами пишут, что для основного исхода рекомендация слабая и применять комбинацию следует с осторожностью.

Как авторы объясняют результаты

По мнению авторов, фракционный CO2-лазер создаёт микроканалы, через которые триамцинолон лучше и равномернее проникает в плотную рубцовую ткань, а тепловое воздействие запускает перестройку коллагена. Это позволяет усилить действие кортикостероида и, возможно, уменьшить связанные с ним побочные эффекты - отсюда, вероятно, и меньшая частота атрофии кожи, которую авторы назвали неожиданной.

Снижение уровня TGF-β1, TNF-α, VEGF и EGF авторы связывают с подавлением активности фибробластов, отложения межклеточного матрикса и образования новых сосудов, характерных для рубцевания.

Авторы попытались оценить, насколько клинически значима разница в 2,52 балла, но признают, что общепринятой минимальной клинически значимой разницы для Ванкуверской шкалы не нашли. Они ссылаются на исследование, где снижение составило 2,15 балла, и рассуждают о том, что нижняя граница доверительного интервала, 1,98 балла, соответствует примерно 15% от максимальной оценки шкалы. Такой способ определения клинической значимости не является стандартным.

Несоответствия в тексте

В статье есть ряд неточностей. Номер регистрации в PROSPERO указан в двух вариантах. Для толщины рубца в тексте приведена стандартизированная разница средних, а в сводной таблице - простая разница средних с другими цифрами; для показателей крови анализ проводили по стандартизированной разнице, а в таблице они обозначены как простая. В подгруппах для TGF-β1 есть срок 4 недели, которого нет в таблице исследований.

Знаменатели для нежелательных явлений - 2424 и 2419 - превышают общее число пациентов 1775, и это не объяснено. В трёх исследованиях контрольная группа получала дополнительные средства, хотя критерии требовали одинакового фонового лечения. Заявленный ручной поиск по спискам литературы не нашёл отражения в схеме отбора.

Ограничения

Авторы признают, что все исследования проведены в Китае у китайских пациентов, а этническая принадлежность может влиять на рубцевание; что ни в одном исследовании не было сокрытия распределения и маскировки; что подгрупповые анализы не объяснили высокую неоднородность, вероятно связанную с различиями протоколов лазера и инъекций и сроков наблюдения; что по ряду исходов исследований мало. Нужны крупные качественные рандомизированные исследования, в том числе в других этнических группах.

Кроме того, обзор сравнивал комбинацию только с инъекциями триамцинолона и не отвечает на вопрос, лучше ли она лазера без инъекций или других комбинаций.

Как понимать высокую неоднородность и публикационное смещение

Неоднородность I² = 97% означает, что почти все различия между результатами отдельных исследований объясняются не случайностью, а реальными различиями между ними: в протоколах лазера, дозах и частоте инъекций, длительности курса, типах и давности рубцов, способах оценки. В такой ситуации средняя цифра 2,52 балла плохо описывает то, чего можно ожидать в конкретной клинике: в одних условиях эффект может быть заметно меньше, в других - больше.

Публикационное смещение - другая проблема. Если небольшие исследования с отрицательными или слабыми результатами реже публикуются, метаанализ собирает в основном «удачные» исследования и завышает эффект. Асимметрия воронкообразной диаграммы и значимые тесты Бегга и Эггера для основного исхода указывают именно на такую возможность.

Вместе с отсутствием маскировки, когда врач и пациент знают о получаемом лечении, эти факторы объясняют, почему достоверность для основного исхода оценена как низкая. Это не означает, что комбинация не работает, - это означает, что точный размер её преимущества неизвестен.

Что взять в практику

Метаанализ подкрепляет распространённую практику: сочетание фракционного CO2-лазера с инъекциями триамцинолона, по имеющимся данным, лучше уменьшает выраженность гипертрофических рубцов, зуд, боль и толщину рубца, чем инъекции без лазера, и, возможно, реже приводит к атрофии кожи.

Однако доказательства для основного исхода слабые: исследования из одной страны, без маскировки, с очень высокой неоднородностью и признаками публикационного смещения. Оптимальные параметры лазера, число сеансов и интервалы из этого обзора определить нельзя, поскольку они описаны неполно и сильно различаются.

Для практикующего специалиста это значит, что комбинированное лечение - разумный вариант для плотных гипертрофических рубцов, но выбор параметров должен опираться на клинический опыт и рекомендации, а пациенту стоит объяснить, что улучшение обычно постепенное и требует нескольких процедур. Обзор не касается келоидов, лечение которых имеет свои особенности.

Авторы заключают, что предварительные данные говорят об эффективности комбинации, но применять её следует с осторожностью до появления более качественных исследований.

Термины

Гипертрофический рубец

Приподнятый рубец, не выходящий за границы исходного повреждения, в отличие от келоида.

Фракционный CO2-лазер

Лазер, создающий в коже сетку микроскопических зон испарения ткани для её перестройки.

Триамцинолона ацетонид

Кортикостероид, вводимый в рубец для уменьшения его объёма и воспаления.

Ванкуверская шкала рубцов

Шкала оценки рубца по пигментации, сосудистому рисунку, эластичности и высоте.