Изотретиноин и местные ретиноиды: различия профилей безопасности по классам органов в европейской базе спонтанных сообщений EudraVigilance

Зачем сравнивали пероральный изотретиноин и местные ретиноиды

Ретиноиды, производные витамина А, остаются основой лечения акне. Местные препараты (третиноин, адапален, тазаротен, трифаротен) авторы называют терапией первой линии при лёгкой и умеренной форме и частью поддерживающих схем. Пероральный изотретиноин, по их описанию, остаётся единственным системным средством, которое рекомендуют как монотерапию при тяжёлых папуло-пустулёзных и узловато-кистозных формах, при рубцующемся акне или выраженном психологическом дискомфорте. Оба вида препаратов широко используются в Европе, а группы пациентов частично пересекаются.

Принципиальное различие в том, сколько вещества попадает в кровь. Адапален, тазаротен и трифаротен при нанесении на кожу, как пишут авторы со ссылкой на прежние работы, почти не всасываются, а у трифаротена концентрации в плазме измерялись пикограммами на миллилитр. Изотретиноин принимают внутрь, и он создаёт устойчивые системные концентрации. Поэтому от местных ретиноидов ожидают прежде всего раздражения кожи (покраснение, сухость, жжение, шелушение), а от изотретиноина, помимо сухости кожи и губ, ещё и изменений печёночных ферментов и липидов, мышечно-суставных болей, головной боли, нарушений настроения и тератогенного действия.

Авторы исследования из Румынии задались практическим вопросом: что показывают европейские данные о спонтанных сообщениях, если сопоставить эти два типа препаратов на уровне систем органов. Местные ретиноиды выбраны как активный препарат сравнения: у них те же показания, но минимальное системное воздействие. Это позволяет отделить сигналы, связанные с системным действием изотретиноина, от фона самого акне и его психосоциальной нагрузки.

Откуда взяты данные и что такое анализ диспропорциональности

Использованы общедоступные агрегированные данные портала EMA ADRreports, который отражает базу EudraVigilance, то есть европейскую базу спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Выгрузку сделали 20 апреля 2025 года. Для изотретиноина и четырёх местных ретиноидов взяли все индивидуальные сообщения (ICSR) без ограничений по времени и стране. Каждое сообщение учитывали один раз в каждом классе органов по классификации MedDRA, если в нём была хотя бы одна реакция из этого класса. Поэтому одно сообщение могло попадать сразу в несколько классов.

Для сравнения применили отношение шансов сообщения (ROR). Это отношение долей: во сколько раз «шанс» увидеть данный класс органов среди сообщений об изотретиноине выше или ниже, чем среди сообщений о препарате сравнения. Значение выше единицы с доверительным интервалом целиком выше единицы считали положительным сигналом, ниже единицы с интервалом целиком ниже единицы - отрицательным. Принимали в расчёт только сравнения, где в каждой ячейке таблицы 2 на 2 было не менее пяти сообщений.

Сначала сравнили изотретиноин со всеми местными ретиноидами вместе, затем с каждым по отдельности. Так как группы различались по возрасту и полу (в обоих случаях различия значимы, p меньше 0,001), для классов с положительным сигналом выполнили расчёты отдельно по полу (мужчины, женщины) и возрасту (12-17 и 18-64 года). Для детей младше 12 лет и людей от 65 лет расчёт не делали из-за малого числа сообщений об изотретиноине. Поправку на множественные сравнения не вводили, анализ авторы называют описательным и поисковым. Расчёты выполнены в Microsoft Excel и JASP версии 0.19.3.

Кто попал в сообщения

Всего выявлено 35 030 сообщений по изотретиноину и 3795 по местным ретиноидам. Сообщений с хотя бы одной реакцией в каком-либо классе органов набралось 76 045 и 8262 соответственно. В среднем на одно сообщение приходилось почти одинаковое число классов: 2,17 для изотретиноина и 2,18 для местных препаратов. По расчёту составителя, это соответствует делению 76 045 на 35 030 и 8262 на 3795.

По возрасту картина разная. Среди сообщений об изотретиноине 22,4% относились к подросткам 12-17 лет и 49,3% к взрослым 18-64 лет. Среди сообщений о местных ретиноидах 57,5% приходилось на возраст 18-64 года и 11,6% на возраст 65-85 лет. Подростки были непропорционально представлены в сообщениях об изотретиноине, а дети и пожилые люди, наоборот, в сообщениях о местных препаратах. Авторы связывают это с реальной практикой назначений и допускают, что у детей и пожилых местные ретиноиды могли применять не по поводу акне. Сообщения о местных ретиноидах чаще касались женщин, об изотретиноине чаще мужчин.

Отличались география и тип автора сообщения. Из стран за пределами Европейской экономической зоны поступило 64,0% сообщений об изотретиноине и 56,8% о местных ретиноидах. О местных препаратах писали главным образом медицинские работники (79,6%), тогда как среди сообщений об изотретиноине 41,1% подали люди без медицинского образования, в первую очередь пациенты. Авторы считают, что это отражает общественное внимание к изотретиноину и озабоченность его системными и психиатрическими эффектами, а лёгкое раздражение кожи от местных средств решается на обычном приёме и в отчёт попадает реже.

Серьёзность сообщений и распределение по классам органов

Сообщения делят на серьёзные, несерьёзные и неуточнённые; неуточнённых было меньше 0,5%. Для изотретиноина в обсуждении указана доля серьёзных сообщений 78,3%. Для всех местных ретиноидов вместе она ещё выше, 82,9%, но внутри группы разброс большой: у третиноина серьёзными названы 91,7% сообщений, у адапалена 59,4% (несерьёзных 40,6%), у трифаротена 96,8% сообщений несерьёзные. Авторы объясняют высокий показатель у третиноина тем, что о нём в основном сообщают медицинские работники, а лёгкие кожные реакции на местные средства реже доходят до официальных отчётов. Поэтому доля «серьёзных» сообщений не говорит о том, что местный препарат опаснее, и такие проценты нельзя сравнивать как показатель тяжести лечения.

Если ранжировать классы органов по числу сообщений об изотретиноине, на первом месте желудочно-кишечные нарушения (14,85%), почти вплотную идут психиатрические (14,76%). Далее кожа и подкожные ткани (8,03%), общие нарушения и реакции в месте введения (8,00%), травмы, отравления и осложнения процедур (7,40%). По расчёту составителя, первые два класса вместе дают около 29,6% всех классовых записей по изотретиноину. Для адапалена и трифаротена преобладали кожные реакции, а у третиноина картина разнороднее, с более высокой долей нарушений со стороны глаз, нервной системы и общих нарушений. В целом изотретиноин дал широкий системный спектр, а местные ретиноиды узкий, с доминированием дерматологических реакций.

Что чаще отмечали при изотретиноине: три основных класса

При сравнении со всеми местными ретиноидами статистически значимый положительный сигнал по изотретиноину получили шесть классов: психиатрические, желудочно-кишечные, костно-мышечные и соединительной ткани, хирургические и медицинские процедуры, социальные обстоятельства, нарушения уха и лабиринта. Самым выраженным оказался психиатрический класс: ROR 11,96 (95% ДИ 10,11-14,14). Затем желудочно-кишечный: ROR 3,88 (95% ДИ 3,50-4,31). Для костно-мышечного класса в аннотации приведено значение 2,89 (95% ДИ 2,50-3,35), в обсуждении оно округлено до 2,9.

Что именно стоит за этими классами, исследование не показывает: расчёт шёл на уровне крупных групп, а не отдельных диагнозов. Авторы в обсуждении ссылаются на более ранние работы, где в психиатрическом классе описывали депрессию, тревогу, перепады настроения и суицидальные мысли, а в желудочно-кишечном возможные обострения воспалительных заболеваний кишечника, хотя причинность, по их словам, остаётся предметом споров. Для костно-мышечного класса упоминают боль в мышцах и суставах и редкие эффекты вроде преждевременного закрытия зон роста или гиперостоза. Для нарушений уха и лабиринта (ROR около 2,1) приводят редкие сообщения о шуме в ушах и снижении слуха. Всё это авторы приводят как контекст из литературы, а не как результат собственного анализа.

Классы «хирургические и медицинские процедуры» и «социальные обстоятельства» авторы толкуют осторожно: вероятно, это последствия тяжёлых реакций и влияние на повседневное функционирование. Это предположение, которое данные не проверяли.

Мужчины и подростки: где сигналы были сильнее

Для психиатрического, желудочно-кишечного и костно-мышечного классов сигналы сохранились у мужчин и женщин, у подростков и взрослых, хотя по величине различались. Среди мужчин психиатрический ROR достиг 22,10 (95% ДИ 16,11-30,31), среди женщин 8,63 (7,01-10,63). Для желудочно-кишечного класса у мужчин 5,59, у женщин 2,89, для костно-мышечного 4,11 и 2,37 соответственно.

По возрасту психиатрический ROR у подростков 12-17 лет составил 25,85 (95% ДИ 13,32-50,19), у взрослых 18-64 лет 11,70 (9,55-14,33). Широкий интервал у подростков показывает малое число случаев и невысокую точность оценки. Желудочно-кишечные значения были близки в обеих группах (4,36 и 4,24). Костно-мышечный сигнал сильнее у подростков (7,38; 95% ДИ 3,92-13,87) против 2,57 у взрослых.

Авторы допускают разные объяснения: различия в том, как симптомы замечают и о них сообщают, остаточное искажение из-за разного состава групп, а для подростков возможную особую уязвимость растущего организма. Вывод об «устойчивости» сигналов относится только к проверенным слоям: сообщений о детях младше 12 лет и людях от 65 лет было слишком мало для расчёта.

Местные ретиноиды: что показали сравнения

При попарных сравнениях картина совпала по направлению с общей, величины менялись. Относительно третиноина ROR изотретиноина составил 10,67 для психиатрических, 3,61 для желудочно-кишечных и 2,49 для костно-мышечных нарушений, а по сердечным и кроветворным нарушениям фиксировалось значимо меньше сообщений. Относительно адапалена значения выше: 20,90 для психиатрических и 6,00 для костно-мышечных. Кожные нарушения и реакции в месте нанесения в сообщениях об изотретиноине встречались заметно реже (ROR для кожи около 0,11 против адапалена и менее 0,1 против трифаротена), что логично, так как у местных средств именно эти реакции типичны. Для тазаротена и трифаротена выборки были малы, оценки менее устойчивы, но направление то же.

Для местных ретиноидов в исследовании психиатрического сигнала не обнаружили, а их профиль в основном ограничивался кожей и местной непереносимостью: покраснением, сухостью, жжением и шелушением. Авторы ссылаются на регуляторные оценки, не выявившие связи местных ретиноидов с депрессией или риском суицида. Это не означает, что реакции на местные средства неважны: сильное раздражение, отёк, волдыри или глазные симптомы после нанесения тоже повод обсудить препарат с врачом.

Меньшую долю сообщений об изотретиноине по иммунным, сердечным, кроветворным классам и по опухолям авторы называют согласующейся с клиническими данными. Но ROR ниже единицы показывает лишь относительное «недопредставление» этих классов по сравнению с местными препаратами. Из него нельзя вывести, что риска нет: он зависит от того, как и кто сообщает, и от состава групп.

На что обращать внимание и когда идти к врачу

Ниже общие ориентиры, а не предписания. В статье нет индивидуальных рекомендаций, и этот раздел составлен как перевод её тематики на язык признаков. Решения о приёме, дозе или отмене препарата принимает лечащий врач, и самостоятельно прекращать назначенное лечение не следует: сначала нужно связаться с врачом.

При приёме изотретиноина авторы призывают к целенаправленному наблюдению за изменениями настроения, желудочно-кишечными симптомами и костно-мышечными жалобами, особенно у подростков. Практически это означает, что о подавленном настроении, тревоге, раздражительности, нарушениях сна, мыслях о самоповреждении, стойкой или сильной боли в животе, длительной диарее и выделениях крови с калом, боли в спине, мышцах и суставах, шуме в ушах или снижении слуха стоит сообщать врачу, не дожидаясь планового визита. Мысли о самоповреждении требуют срочной помощи. Эти примеры взяты из реакций, которые авторы упоминают в обсуждении, но исследование не устанавливало, какие из них и с какой частотой действительно связаны с препаратом. Отдельно авторы напоминают о тератогенном риске изотретиноина и мерах предотвращения беременности, предусмотренных для таких пациенток. О возможной беременности нужно говорить врачу сразу.

При использовании местных ретиноидов обычно ожидаемо умеренное раздражение. К врачу стоит обратиться, если покраснение, жжение или шелушение выраженные, не проходят, нарастают, появляются волдыри, сильный отёк, особенно вокруг глаз, или возникают жалобы, не связанные с кожей. Врач решит, нужно ли менять схему или препарат.

Как читать эти цифры

Главное ограничение: это спонтанные сообщения. В них нет данных о том, сколько людей принимало препарат, поэтому частоту реакций, абсолютный риск и сравнение «где опаснее» по ним определить нельзя. Сообщения подают не обо всех реакциях, и на их число влияют внимание СМИ, решения регуляторов, привычки врачей и пациентов и страна. Причинная связь по таким данным не устанавливается: в сообщение может попасть событие, которое случилось на фоне лечения по другой причине, например из-за самого акне или сопутствующих болезней.

Расчёт ROR сравнивает доли внутри уже поступивших сообщений, а не риск у людей. Слова вроде «в 12 раз вероятнее» в обсуждении описывают именно шансы в базе сообщений, а не вероятность осложнения у пациента. Строго говоря, ROR является отношением шансов, а авторы пересказывают его как «в двенадцать раз более вероятно»; это неточная трактовка. Для психиатрического класса эта оговорка особенно важна: изотретиноин назначают при тяжёлом акне, которое само влияет на самочувствие, а пациенты, которым он нужен, часто подростки.

Данные агрегированные: проверить отдельные истории, дозы, длительность, сопутствующие препараты и показания нельзя. Классы органов широкие, неоднородные, и по ним неясно, какие именно реакции дали сигнал. Для тазаротена и трифаротена число сообщений мало. Поправок на множественные сравнения нет, поэтому слабые сигналы могли получиться случайно. Финансирование: публикационный взнос оплатил Университет Орадя (Румыния).

Что важно запомнить

Данные европейской базы показывают, что структура сообщений об изотретиноине и о местных ретиноидах различна. По изотретиноину непропорционально часто фигурируют психиатрические, желудочно-кишечные и костно-мышечные реакции, по местным препаратам преобладают кожные и местные. Эта разница ожидаема для препаратов с разным системным воздействием и совпадает с прежней клинической картиной, но не измеряет частоту осложнений.

Практический вывод авторов состоит в том, что у людей, получающих системные ретиноиды, оправдано внимательное наблюдение за настроением, пищеварением и опорно-двигательным аппаратом, а у подростков особенно. Вопросы о соотношении пользы и риска для конкретного пациента решает врач, и эти данные не заменяют такой оценки. Авторы сами указывают, что для уточнения нужны данные на уровне конкретных терминов, сведения об экспозиции и подробные клинические описания случаев.

Термины

EudraVigilance

Европейская база спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на лекарства; агрегированные данные доступны на портале EMA ADRreports.

ICSR (индивидуальное сообщение о безопасности)

Отдельный отчёт об одном случае нежелательной реакции у конкретного пациента; в базе подтверждение причины препаратом не требуется.

Класс органов MedDRA (SOC)

Крупная группа в медицинском словаре MedDRA, например «психиатрические нарушения» или «желудочно-кишечные нарушения»; внутри класса много разных конкретных реакций.

ROR (отношение шансов сообщения)

Показатель диспропорциональности: сравнивает долю сообщений с данным классом реакций у одного препарата и у препарата сравнения. Показывает различие в отчётах, а не риск для пациента.

Анализ диспропорциональности

Поиск сигналов безопасности в базах спонтанных сообщений; частоту и причинную связь не определяет.

Спонтанные сообщения

Добровольные отчёты врачей, пациентов и других лиц о подозреваемых реакциях; о числе принимавших лечение не говорят, возможны недосообщение и стимулированное сообщение.