Топические ретиноиды и риск крупных врождённых пороков и самопроизвольного аборта: систематический обзор и метаанализ

Зачем понадобилось это исследование

Ретиноиды, производные витамина А, остаются основой лечения акне, псориаза, фотостарения и нарушений ороговения. Пероральные ретиноиды (например, изотретиноин) обладают доказанным тератогенным действием, и для них требуются строгие программы предотвращения беременности. Для топических форм (третиноин, адапален, тазаротен, топический изотретиноин) вопрос остаётся спорным. Ранее FDA относило ретиноиды к категориям риска C или X в зависимости от формы, а в 2014 г. заменило буквенные категории правилом PLLR с более подробной оценкой. Европейское агентство EMA и австралийская TGA, по словам авторов, советуют не использовать топические ретиноиды при беременности как меру предосторожности, несмотря на ограниченные данные о вреде для плода.

Тревогу вызывает возможное системное всасывание, однако, как указано во введении, при нанесении на кожу системное воздействие минимальное и концентрации в плазме остаются в пределах эндогенных физиологических значений. Тем не менее эпидемиологические данные противоречивы: ранние описания пороков после применения третиноина сменились исследованиями с неоднородными результатами, и это, по мнению авторов, сохраняет осторожные рекомендации и может лишать беременных эффективной терапии кожных заболеваний.

Авторы выделяют три пробела: не было структурированной количественной оценки связи, не оценивали влияние систематической ошибки публикаций и неучтённых искажающих факторов, а байесовские методы с априорными распределениями и усреднением моделей к этим данным не применяли. Их цель - определить связь воздействия топических ретиноидов в первом триместре с крупными врождёнными пороками (КВП) и самопроизвольным абортом (СА) разными методами, включая поиск влиятельных исследований. Гипотеза состояла в том, что значимой связи не будет из-за минимального всасывания.

Какие исследования вошли и как их отбирали

Работа проведена по PRISMA 2020. Поиск охватывал PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Central и Google Scholar от создания баз до 25 ноября 2025 г., преимущественно англоязычные публикации; использовали набор терминов, включавший названия ретиноидов (третиноин, адапален, тазаротен, ретинол, ретиналь, топический изотретиноин и торговые названия), термины беременности и исходов, а также просматривали списки литературы. Включали наблюдательные исследования или РКИ, сравнивавшие исходы у женщин, получавших топические ретиноиды в первом триместре, и неэкспонированных, с данными хотя бы по одному исходу. Исключали работы только о системных ретиноидах, со смешанным воздействием без возможности его разделить, а также описания случаев и серии без контроля.

Из 181 записи после удаления 16 дубликатов и 43 записей, отмеченных автоматизацией как неподходящие, 122 просмотрели по названию и аннотации, 96 исключили, 26 отчётов оценили полностью. Один отчёт получить не удалось, 17 исключили, и в итоге осталось восемь исследований (опубликованы с 1993 по 2025 год, всего 3 632 118 беременностей: 2648 экспонированных и 3 629 470 неэкспонированных контролей в работах по порокам). В количественный анализ КВП вошли четыре исследования, в анализ СА два. Остальные четыре работы были посвящены другим вопросам: эффективность средств, безопасных при беременности (Hasanbeyzade 2025), и модели назначения (Garg 2023, Albogami 2021, Dréno 2014); они не содержали экспонированных и неэкспонированных групп для оценки пороков.

Основными исходом были КВП по классификациям EUROCAT, CDC/MACDP или МКБ, использованным в исходных работах. Вторичными - СА (потеря беременности до 20-22 недель), искусственное прерывание, масса тела при рождении, срок родов и преждевременные роды (до 37 недель). Статистика включала модель случайных эффектов DerSimonian-Laird (ОР и их 95% ДИ, I2 свыше 50% считали значимой неоднородностью), байесовскую иерархическую модель с тремя априорными распределениями (слабоинформативным, скептическим и эмпирическим по Turner), RoBMA с 36 моделями, график воронки с Egger (при достаточном числе работ) и trim-and-fill, E-value, исключение по одному исследованию (влиятельным считали исследование при изменении ОР более чем на 10%), кластеризацию Дирихле и двумерный метаанализ. Качество оценивали по шкале Ньюкасл-Оттава: 7-9 звёзд высокое, 4-6 среднее.

Что получилось

Для КВП данные дали четыре исследования: 2648 экспонированных и 3 628 812 контрольных беременностей. Сводный ОР составил 0,83 (95% ДИ 0,64-1,07; p = 0,14), неоднородность отсутствовала (I2 = 0%, Cochran Q p = 0,88). Индивидуальные оценки лежали от ОР 0,80 (Refsum) до 1,14 (Jick), все интервалы включали единицу. Регистровое исследование Refsum и соавт. (Северные страны, 2172 экспонированные женщины и 3 627 673 контроля, 1996-2020 гг.) внесло 87,3% веса. В таблице 2 оно, однако, показано с ОР 0,96 (0,73-1,27), весом 87,5%, а сводный ОР в этой таблице равен 0,97 (0,75-1,26), что расходится с текстом и резюме. Остальные исследования: Panchaud (5 из 167 против 9 из 341; ОР 1,10), Loureiro (2 из 94 против 9 из 368; ОР 0,90) и Jick (4 из 215 против 7 из 430; ОР 1,10) - малые, с широкими интервалами.

Для СА было два исследования (341 экспонированная, 833 контрольных беременности): ОР 0,99 (0,68-1,43; p = 0,94; I2 = 0%). В таблице 3 приведены частоты 12,8% против 12,6% (Panchaud, срок до 22 недель) и 5,7% против 6,4% (Loureiro, до 20 недель), сводный ОР 0,97 (0,62-1,51). Искусственное прерывание в работе Panchaud было чаще у экспонированных (11,9% против 4,1%; ОР 3,20; 1,70-5,90), что авторы связывают с решениями, принятыми после консультирования, а не с находками у плода. Масса тела при рождении по двум работам не различалась (разница -33,7 г; от -109,1 до 41,7), как и срок родов (текст: -0,12 недели, от -0,33 до 0,10; таблица: -0,17, от -0,46 до 0,12) и частота преждевременных родов (текст: ОР 1,02, 0,68-1,52; таблица: 0,65, 0,36-1,18).

Анализы чувствительности: при сравнении с активным препаратом (азелаиновая кислота или клиндамицин) в регистре ОР составил 1,13 (0,87-1,47; 51 из 2172 против 295 из 11 139). Только клинические когорты дали ОР 1,05 (0,50-2,19). При исключении регистра сводная оценка сместилась с 0,83 до 1,07, то есть на 29,6%; авторы считают, что видимая тенденция к защитному эффекту определяется самым крупным исследованием. По типам ретиноидов в регистре КВП нашли у 28 из 1279 женщин с адапаленом (2,2%), у 21 из 859 с третиноином (2,4%), у 2 из 56 с топическим изотретиноином (3,6%) и ни у одной из 10 с тазаротеном; в популяции 2,9%. Эти подгруппы статистически не сравнивали.

Байесовские оценки ОР при слабоинформативном, скептическом и эмпирическом априорном распределении составили 0,88 (95% доверительный интервал 0,55-1,57), 0,89 (0,60-1,33) и 0,86 (0,60-1,26), все интервалы включали единицу. RoBMA дала апостериорную вероятность отсутствия эффекта 74,1% (BF10 = 0,35), а вероятность публикационной систематической ошибки 75,2% (BF = 3,03 в пользу её наличия). Метод trim-and-fill добавил два гипотетических исследования и дал ОР 0,80; тест Egger не проводили из-за четырёх работ. Точечное значение E-value 1,70, а для границы доверительного интервала 1,00. Двумерный анализ дал ОР 1,04 для КВП и 0,99 для СА при корреляции между исходами 0,50.

Безопасность

Исследование не оценивало побочные эффекты лечения, оно изучало исходы беременности. Значимого повышения риска КВП и СА при воздействии топических ретиноидов в первом триместре не выявлено. В регистре частота КВП составила 2,3% у экспонированных (51 из 2172) и 2,9% в популяции без воздействия (106 850 из 3 627 673). В работе Panchaud, как пересказывают авторы, ни у одного ребёнка не было признаков ретиноидной эмбриопатии. Для сравнения авторы приводят, что риск тератогенности при приёме изотретиноина внутрь оценивали в 20-35% беременностей, а сводное отношение шансов по большим порокам 3,76; это данные из других источников, а не результат данного метаанализа.

В разделе об альтернативах приведены данные Hasanbeyzade (2025): азелаиновая кислота 20% уменьшила число высыпаний на 63,7%, клиндамицин 1% на 46,2%, эритромицин 4% на 40,3% (p < 0,001 в пользу азелаиновой кислоты); нежелательные явления были минимальными (по таблице: жжение или зуд у 3 пациенток в группе азелаиновой кислоты, зуд у 2 с клиндамицином, эритема или сухость у 4 с эритромицином). Это отдельное исследование, не вошедшее в метаанализ пороков.

Как авторы объясняют результаты

Авторы связывают нулевые результаты с фармакокинетикой: чрескожное всасывание третиноина даёт концентрации в плазме в пределах эндогенных значений. Это, по их словам, отличается от изотретиноина внутрь с его высоким риском пороков (краниофациальные, сердечно-сосудистые, неврологические). Свои результаты они сопоставляют с метаанализом Kaplan 2015 (654 экспонированных, 1375 контролей; ОР по порокам 1,22, 95% ДИ 0,65-2,29; по абортам 1,02), добавив, что включение Nordic-регистра увеличило число экспонированных примерно в четыре раза и сузило интервалы.

Влияние отдельного исследования, по их мнению, объясняется его точностью: стандартная ошибка у Refsum 0,138 против 0,44-0,78 у остальных. Кластерный анализ выделил Refsum в отдельную группу (ОР 0,80), а остальные пять оценок оказались около единицы; авторы трактуют это как ожидаемую картину сочетания одного точного исследования и нескольких неточных, а не как несогласованность. Эффект trim-and-fill, укрепивший «защитное» направление, они расценивают как довод против того, что систематическая ошибка публикаций объясняет результат. Вместе с тем E-value показывает, что находки не устойчивы к неучтённому искажению, поскольку интервалы уже включают ноль эффекта, и поэтому, пишут авторы, данные не позволяют утверждать, что ретиноиды однозначно безопасны или вредны.

Ограничения

Авторы называют следующие ограничения: оценки определяет единственное крупное регистровое исследование; регистры опираются на данные о выдаче препарата, а не на реальное применение; анализ ограничен живорождениями и мёртворождениями, что могло занизить частоту воздействия и пороков, если поражённые беременности прерывали или они закончились ранней потерей; формы ретиноидов не разделены; для четырёх работ по КВП нельзя оценить систематическую ошибку публикаций регрессионными методами; СА - время-зависимый исход, а в исходных работах он дан в виде числа событий и процентов, поэтому анализ времени до события невозможен. Мелкие пороки в регистрах могли недоучитываться.

От себя отметим внутренние расхождения источника. Сводные оценки в таблицах (КВП 0,97 с интервалом 0,75-1,26, СА 0,97, срок родов -0,17, преждевременные роды 0,65) не совпадают с текстом и резюме (0,83, 0,99, -0,12, 1,02); в таблице исключения по одному исследованию без Refsum даёт 1,05, в тексте 1,07; разные годы и фамилии (Refsum 2025 и 2026, Panchaud 2012 и 2013); число экспонированных у Loureiro равно 106 в таблице 1 и 94 в таблице 2 (причина не объяснена). Три из четырёх работ по порокам оценены на 4-6 звёзд из 9. Данных о финансировании и конфликте интересов в извлечённом тексте нет.

Что взять в практику

Для врача-косметолога вывод относится к консультированию: если женщина использовала ретиноид на коже до того, как узнала о беременности, этот анализ не выявил повышенного риска крупных пороков и самопроизвольного аборта, и это позволяет не вызывать лишней тревоги. При этом отсутствие выявленного риска при случайном воздействии не означает разрешения на намеренное применение.

Авторы подчёркивают, что данных недостаточно для рекомендации топических ретиноидов беременным, и считают осторожное воздержание оправданным до появления адекватно мощных проспективных исследований. В рутинной практике это значит не обещать беременным и планирующим беременность пациенткам безопасности, направлять к лечащему врачу; в работе в качестве средств, безопасных при беременности, рассмотрены азелаиновая кислота, клиндамицин и эритромицин местно. Отдельного анализа по косметическим средствам с ретинолом в статье нет: ретинол упомянут только среди поисковых терминов.

Термины

Крупные врождённые пороки (КВП)

структурные аномалии развития, определяемые по системам EUROCAT, CDC/MACDP или МКБ в исходных исследованиях.

Отношение рисков (ОР)

отношение частоты исхода у экспонированных к частоте у неэкспонированных; 1 означает отсутствие различий.

RoBMA

байесовский метаанализ с усреднением моделей, одновременно учитывающий неопределённость по наличию эффекта, неоднородности и публикационной систематической ошибки.

E-value

минимальная сила связи неучтённого фактора с воздействием и исходом, при которой он мог бы полностью объяснить наблюдаемую связь.