Роль сосудов в развитии келоидов и новые мишени для лечения

О чём этот обзор

Келоид - рубец, который разрастается за пределы исходной раны, ведёт себя как доброкачественная опухоль, почти никогда не уменьшается сам и часто рецидивирует после удаления. Большинство исследований келоидов сосредоточены на фибробластах - клетках, которые производят избыток коллагена.

Авторы из Западно-Китайской второй университетской больницы Сычуаньского университета (Y. Yu, H. Yan и соавторы, журнал Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2026) предлагают взглянуть на келоиды с другой стороны - через сосуды. Кровеносные и лимфатические эндотелиальные клетки до сих пор изучались по отдельности, и их совместная роль в формировании и сохранении келоидов, по мнению авторов, недооценена.

Цель обзора - описать, как эндотелиальная система (кровеносные и лимфатические сосуды) участвует в развитии келоидов, и обобщить методы лечения, направленные на неё.

Это обзор литературы без собственных пациентов и экспериментов. Доступный текст обрывается в разделе о лечении, поэтому обсуждение, ограничения, финансирование и конфликт интересов в нём не видны.

Кровеносные сосуды в келоиде

Сосудистая сеть келоида неравномерна: по краю - густая сеть новых сосудов, в центре - сосудов мало. Это объясняет, почему край келоида активно растёт, а центр бывает бледным и плотным.

Избыток фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α), приводит к образованию «дырявых», плохо работающих сосудов. В результате ткань остаётся в состоянии постоянной гипоксии, а гипоксия сама по себе поддерживает рост сосудов и выработку коллагена - образуется порочный круг.

Сосуды келоида недостаточно покрыты перицитами - клетками, которые стабилизируют стенку капилляра. Без них сосуды остаются незрелыми и проницаемыми.

Вокруг сосудов скапливаются иммунные клетки: макрофаги (в основном M2-типа, связанные с фиброзом), регуляторные Т-лимфоциты и тучные клетки. Они поддерживают воспаление и фиброз.

Под электронным микроскопом эндотелиальные клетки келоида выглядят беспорядочно, контакты между ними нарушены, а просветы капилляров в центре часто сужены или закрыты. Kurokawa и соавторы (2010) измеряли соотношение длинной и короткой оси просветов капилляров и показали их уплощение - сосуды буквально сдавлены плотным коллагеном.

Okuno и соавторы (2018) с помощью специальных зондов показали градиент кислорода: центр келоида находится в состоянии гипоксии. Причина - плотный матрикс, затрудняющий доставку кислорода, и высокое потребление кислорода активно делящимися фибробластами. HIF-1α в эндотелии переключает обмен веществ на гликолиз и запускает синтез VEGF. При нормальном заживлении эта реакция кратковременна, а в келоиде ось HIF-1α/VEGF остаётся активной, что авторы связывают и с устойчивостью к лучевой и антиангиогенной терапии.

Повышенная проницаемость сосудов - самая заметная функциональная особенность келоида. Через «дырявые» сосуды в ткань выходят белки плазмы и иммунные клетки, поддерживая воспаление, которое, в свою очередь, ещё больше повышает проницаемость.

Механические силы

Келоиды чаще возникают в зонах натяжения кожи - на груди, плечах, лопатках, мочках ушей. Авторы описывают, как механическое напряжение передаётся клеткам через механочувствительные каналы PIEZO1 и PIEZO2 и белки YAP/TAZ, которые превращают механический сигнал в изменение активности генов.

В цитируемом исследовании Akita и соавторов (2025) уровень PIEZO2 тесно коррелировал с коллагеном COL1A2 (r = 0,9252, p < 0,001) и периостином POSTN (r = 0,9118, p < 0,001). PIEZO2 был выше в рецидивирующих келоидах, чем в нерецидивирующих (p = 0,032), а после иссечения рецидив возник у 4 из 5 пациентов с высоким PIEZO2 и ни у одного из 5 с низким (p = 0,047). Выборка очень мала, но направление интересное: PIEZO2 может стать маркером риска рецидива.

Zhang и соавторы (2024) нашли в келоидах особую подгруппу фибробластов с маркером CD74, которая реагирует на растяжение через канал PIEZO1, вход кальция и сигнальные пути ERK/AKT и стимулирует рост сосудов. Растяжение также повышает субстанцию P, которая через тучные клетки увеличивает VEGF и проницаемость, и эндотелин-1, способствующий превращению фибробластов в миофибробласты.

Превращение эндотелия в фибробласты

Один из ключевых механизмов, по мнению авторов, - эндотелиально-мезенхимальный переход: эндотелиальные клетки сосудов теряют свои свойства и превращаются в клетки, похожие на фибробласты и миофибробласты, которые производят коллаген.

Этот переход запускают сигнальные пути TGF-β/Smad и Notch, гипоксия и механическое напряжение. Если он действительно происходит в келоидах, сосуды становятся не только «поставщиками» питания для рубца, но и источником новых рубцовых клеток.

Авторы честно оговаривают: прямых доказательств этого в келоидах пока нет. Исследований с отслеживанием клеточных линий, которые показали бы, что эндотелиальные клетки действительно становятся миофибробластами, не проводилось; данные основаны на одновременном окрашивании маркеров эндотелия (CD31) и мезенхимы (виментин).

Авторы выделяют три ветви запуска перехода. Механическая: натяжение через интегрины и белок RhoA активирует фактор MKL1, который вместе с SRF включает TWIST1; тот подавляет маркеры эндотелия VE-кадгерин и CD31 и включает α-SMA. Воспалительная: TGF-β всех трёх изоформ, особенно в сочетании с IL-1β и TNF-α, действует через Smad2/3, а Notch вместе с TGF-β индуцирует Snail. Гипоксическая: HIF-1α включает Twist1, Slug и Snail, а фермент NOX4 опосредует действие TGF-β. Все три ветви сходятся на одних и тех же факторах, которые выключают «эндотелиальные» гены и включают гены α-SMA, фибронектина и коллагена I.

Гормоны и другие регуляторы

Келоиды чаще появляются или растут в периоды гормональных изменений - в подростковом возрасте и при беременности. Авторы обсуждают двойственную роль эстрогенов и стимулирующее действие андрогенов. В исследовании 2024 года на мини-свиньях тестостерон увеличивал площадь фиброза, толщину рубца и отложение коллагена I и III типов.

Среди других регуляторов - ренин-ангиотензиновая система (та же, что регулирует давление) и субстанция P, нейропептид, связанный с зудом и воспалением. Но их роль в эндотелии келоида в основном перенесена из исследований других тканей.

Тучных клеток в келоиде больше, и они активнее; они располагаются рядом с сосудами и нервами, выделяют VEGF, PDGF, FGF-2, гистамин и интерлейкины. Их фермент химаза активирует TGF-β1. Число и активность тучных клеток коррелируют с плотностью сосудов в рубце. Это объясняет и мучительный зуд келоидов: субстанция P стимулирует фибробласты келоида сильнее, чем фибробласты гипертрофических рубцов или нормальной кожи, и её активность связана с выраженностью зуда.

Генетическая предрасположенность подтверждается совпадением у однояйцевых близнецов и более высокой частотой у людей африканского и азиатского происхождения. Рецепторы андрогенов повышены в активных келоидах.

Лимфатические сосуды

Нарушенный лимфоотток может приводить к накоплению межклеточной жидкости, отёку и поддержанию воспаления в рубце. Лимфатические эндотелиальные клетки тоже, возможно, проходят эндотелиально-мезенхимальный переход, а PIEZO2 в них повышен.

Однако авторы признают, что прямых доказательств связи нарушенного лимфооттока с развитием келоидов пока нет. Это направление в основном гипотетическое.

Лечение, направленное на сосуды

Авторы рассматривают методы, подавляющие рост сосудов. 5-фторурацил - противоопухолевый препарат, который вводят в келоид, - помимо подавления фибробластов действует и на сосуды; разрабатываются его нано- и липосомальные формы для лучшей доставки.

Триамцинолон - стандарт внутриочаговой терапии - также уменьшает сосудистый компонент. Но по данным Zhuang и соавторов (2021), он чаще, чем 5-фторурацил, сочетание 5-фторурацила с триамцинолоном или блеомицин, вызывает телеангиэктазии - расширенные мелкие сосуды на поверхности рубца.

Бевацизумаб - антитело против VEGF - рассматривается как более прицельный способ подавить рост сосудов. Описаны и подходы, направленные на путь TGF-β. Остальная часть раздела в доступном тексте не видна.

С сосудистой гипотезой согласуется и клиническая практика: импульсный лазер на красителе, воздействующий на сосуды, давно используется для уменьшения покраснения и роста рубцов.

В рандомизированном исследовании Komulainen и соавторов (2025) у пациентов, ответивших на инъекции триамцинолона или 5-фторурацила, после лечения в средней дерме становилось больше зрелых кровеносных и лимфатических сосудов - то есть эффективное лечение, по-видимому, «нормализует» сосудистую сеть. Первое исследование нано-формы 5-фторурацила у людей (He и соавторы, 2023) показало уменьшение высоты и сосудистости рубца с меньшим числом местных побочных эффектов. Липосомальный 5-фторурацил сильнее подавлял рост эндотелиальных клеток, чем обычный. Бевацизумаб в сочетании с триамцинолоном (Shahmoradi и соавторы, 2024) дополнительно уменьшал высоту келоида. Конкретные дозы и схемы введения в обзоре не приводятся.

Ограничения

Обзор во многом гипотетический. Авторы сами указывают, что связь лимфатической системы с келоидами прямо не доказана, эндотелиально-мезенхимальный переход в келоидах не подтверждён методами отслеживания клеток, а роль эстрогенов, субстанции P и ренин-ангиотензиновой системы перенесена из других тканей.

Цитируемые клинические и лабораторные данные часто основаны на очень маленьких выборках, как в исследовании PIEZO2 с 10 пациентами.

Методика поиска литературы не описана; финансирование и конфликт интересов в доступной части текста не указаны.

Что взять в практику

Келоид - не только «избыток коллагена», но и активная сосудистая ткань. Это объясняет, почему методы, воздействующие на сосуды (импульсный лазер на красителе, 5-фторурацил, кортикостероиды), полезны в комбинированном лечении.

Механическое натяжение - важный фактор. Профилактика келоидов в зонах натяжения (грудь, плечи) включает разгрузку раны: силиконовые пластыри, тейпирование, правильное ушивание.

При лечении триамцинолоном стоит предупреждать о риске телеангиэктазий; сочетание с 5-фторурацилом может снизить дозу кортикостероида и этот риск.

Таргетные препараты против сосудов (например, бевацизумаб) пока остаются экспериментальными для келоидов.

Вопросы, которые задают пациенты

«Почему келоид растёт за пределы шрама?» Одна из причин - активная сеть новых сосудов по краю келоида и постоянное воспаление, которые поддерживают выработку коллагена.

«Почему келоиды чаще на груди и плечах?» Там кожа постоянно натягивается при движении, а механическое напряжение через специальные белки-сенсоры стимулирует рост рубца.

«Почему после уколов в келоид появились сосудистые звёздочки?» Это известный побочный эффект кортикостероидов, особенно триамцинолона. Его можно уменьшить сочетанием с другими препаратами и лечить сосудистым лазером.

«Влияют ли гормоны на келоиды?» Да, келоиды часто появляются в подростковом возрасте и при беременности. В опытах на животных тестостерон усиливал фиброз.

«Можно ли предсказать, вернётся ли келоид после удаления?» Пока надёжных тестов нет. Небольшое исследование показало, что высокий уровень белка PIEZO2 в келоиде связан с рецидивом, но это нужно подтвердить.

Термины

Эндотелий

внутренний слой клеток кровеносных и лимфатических сосудов

Эндотелиально-мезенхимальный переход

превращение клеток сосудистой стенки в клетки, похожие на фибробласты

VEGF

фактор роста эндотелия сосудов, стимулирующий образование новых сосудов

PIEZO

механочувствительные ионные каналы, позволяющие клеткам ощущать натяжение и давление