Протокол ARDIP при некрозе кожи после филлеров на гиалуроновой кислоте: проспективная серия случаев

Почему сосудистые осложнения филлеров считают неотложными

Филлеры на основе гиалуроновой кислоты (ГК) широко используют в эстетической медицине, и обычно их считают достаточно безопасными, в том числе потому, что препарат можно растворить гиалуронидазой. Однако у процедуры есть редкое, но тяжёлое осложнение: сосудистая окклюзия. Она возникает, если филлер случайно попадает в сосуд или сдавливает его снаружи. Кровоток нарушается, ткани быстро остаются без кислорода, и при отсутствии помощи ишемия может перейти в некроз кожи.

Авторы работы приводят оценки из литературы: кожные ишемические события возникают примерно в 1 случае на 2000-10 000 процедур, при работе канюлей реже, чем при работе иглой. Они также ссылаются на данные о 30-кратном росте таких повреждений за период 2000-2020 годов, где чаще всего фигурировали именно филлеры на ГК, и считают, что истинная частота занижена. Эти цифры взяты из введения статьи как цитаты из других источников, самостоятельно авторы частоту не измеряли, и в этой серии она оценена быть не может.

Механизм повреждения авторы описывают так. При остановке кровотока клетки переключаются с окислительного получения энергии на анаэробный гликолиз. Это неэффективный и временный путь: запасы АТФ быстро истощаются, накапливается лактат, внутри клеток развивается ацидоз. Если ишемия затягивается, изменения становятся необратимыми и клетки погибают; в коже это обычно коагуляционный некроз. Клиническую картину относят к спектру эмболии кожи, вызванной лекарством (синдром Никулау), где выделяют стадии от бледности и сетчатого ливедо до образования пустул, струпа и некроза.

Именно поэтому авторы называют окклюзию, вызванную филлером, настоящей неотложной ситуацией. Задержка с распознаванием, по их словам, может привести к стойкой ишемии, необратимому некрозу кожи и значимым функциональным и эстетическим последствиям.

Как проявляется осложнение и на что обращать внимание

В тексте перечислены признаки, при которых ишемический процесс, по мнению авторов, уже вышел за рамки простой закупорки сосуда и стал самоподдерживающимся: замедленное восстановление цвета кожи после надавливания (капиллярное наполнение), отрицательный тест уколом, ливедоидная, то есть сетчатая, пятнистая окраска кожи, образование пустул и появление раннего струпа. Стадии в работе описаны следующим образом: ранние стадии I-II проявляются бледностью или ливедо и замедленным капиллярным наполнением, стадия III связана с пустулами, стадия IV с нарастающей ишемией, а стадии Va и Vb с началом отторжения некротических тканей и сформированным некротическим струпом. Классификация названа внутренней клинической, то есть это не общепринятая шкала, и стоит учитывать это при сопоставлении с другими работами.

Типичные зоны риска в этой выборке: межбровье (глабелла), спинка и кончик носа, крылья носа, носогубная складка, верхняя и нижняя губа, средняя треть лица и височная ямка. Все пациенты прошли отбор по отсутствию вовлечения глаз, то есть офтальмологические осложнения филлеров (в том числе потеря зрения) в работу не входили, хотя это отдельный и очень серьёзный риск.

С позиции читателя это значит следующее. Резкая боль, побеление или синюшно-пятнистый вид кожи, появление пузырьков или корочек в зоне инъекции филлера, а тем более любые нарушения зрения требуют немедленного обращения к врачу, а не наблюдения дома. Это общий вывод из того, как авторы описывают динамику осложнения, и он не заменяет очной оценки. Самостоятельно прогревать, массировать зону или принимать лекарства без указаний врача не следует: схемы из статьи относятся к условиям специализированной клиники.

Как было устроено исследование

Это проспективная нерандомизированная интервенционная серия случаев. В неё последовательно включили 20 пациентов (17 женщин и 3 мужчины) с некрозом кожи лица после введения ГК-филлера. Критерием включения были клинический диагноз сосудистого нарушения с ишемией или некрозом кожи и отсутствие поражения глаз. В исключения попали декомпенсированные хронические заболевания, системные инфекции, аутоиммунные болезни, нарушения свёртывания, беременность и известная аллергия на гиалуронидазу или местный гепариноид.

По стадиям до начала лечения пациенты распределились так: стадия III у 4 человек (20%), IV у 5 (25%), Va у 6 (30%), Vb у 5 (25%). По расчёту составителя, на стадии III-IV пришлось 9 человек (45%), на Va-Vb 11 (55%). Группы сравнения не было: все получали один и тот же протокол, различались только добавочные методы. Результат оценивали по стандартизированным фотографиям, срокам заживления и пятибалльной шкале GAIS, где 1 означает исключительное улучшение, а 5 ухудшение. Какой именно специалист оценивал результат и был ли он независимым, в тексте не указано. Длительность наблюдения и даты набора также не названы.

Протокол одобрил этический комитет бразильского университета FACOP, все пациенты подписали информированное согласие, финансирование осуществляли сами авторы, о конфликте интересов они не заявили.

Что именно делали в протоколе ARDIP

Название протокола расшифровывается как Advanced Regenerative Drainage and Immunomodulatory Protocol. Авторы описывают четыре шага: местный фибринолитический гель с гепариноидом, микроинъекции гиалуронидазы, мягкий ручной дренаж и регенеративные методы. Протокол предназначен, по их словам, для продвинутых стадий III-Vb, как правило позже 48 часов от начала, когда ткань уже вышла за пределы обратимой ишемии и одной гиалуронидазы недостаточно. Ниже пересказано то, что сделали в исследовании, а не рекомендация к применению.

Гиалуронидазу вводили микроинъекциями тонкой иглой по 0,05 мл на точку, а общая доза составляла 1500 МЕ за сеанс; по клиническому ответу и капиллярному наполнению инъекции повторяли каждые 20-30 минут до восстановления кровотока. Ручной дренаж описан как мягкий, малотравматичный, низкого давления, предназначенный для эвакуации некротического детрита и серозно-геморрагической жидкости и снижения тканевого давления. Авторы специально подчёркивают, что это контролируемая декомпрессия, а не сильное давление, которое может дополнительно нарушить кровоток в хрупких тканях.

Системные препараты назначали по тяжести: короткий курс преднизолона (40 мг в сутки 5 дней), силденафил (50 мг в сутки 2 дня) и низкие дозы аспирина (75 мг в сутки, с указанием «до 300 мг», что в тексте не поясняется). Пациентам, получавшим кортикостероиды вместе с аспирином, назначали защиту желудка, что само по себе напоминает о том, что у этих средств есть собственные риски. В отдельных тяжёлых случаях добавляли гипербарическую оксигенацию (7 сеансов), фотобиомодуляцию и озонотерапию.

На стадиях Va-Vb для расщепления некротических тканей использовали коллагеназу, далее озонотерапию, околоочаговые инъекции полидезоксирибонуклеотида (PDRN) и инфракрасную фотобиомодуляцию. Повторные сеансы с интервалом 10 дней включали озон, PDRN, фотобиомодуляцию и экзосомы из женьшеня (Panax ginseng), вводимые через микронидлинг. Для ранних стадий в первые 24-48 часов применяли стандартный подход к острой окклюзии: повторные высокие дозы гиалуронидазы, массаж, местное тепло и меры поддержки перфузии.

Результаты серии

Все 20 пациентов завершили лечение и наблюдение. Полное восстановление тканей без видимого рубца отмечено у 19 из 20 (95%). У одного пациента (5%) осталась небольшая гипопигментированная зона в височной области без нарушения функции и деформации контура. Оценка по GAIS: 19 пациентов получили 1 балл, один получил 2 балла, средний балл 1,05 ± 0,22 (по расчёту составителя, 19 × 1 + 1 × 2 = 21, 21/20 = 1,05, что совпадает с таблицей).

Ранние стадии (III-IV) заживали быстрее: повторная эпителизация в среднем за 10-12 дней. Для продвинутых некротических стадий (Va-Vb) срок составил в среднем 14-18 дней. Общее среднее время заживления в таблице 6 равно 14,1 ± 2,6 дня, в аннотации указано 15 ± 2,6 дня, в тексте результатов «примерно 15 дней». Эти значения не совпадают, подробнее об этом в разделе об ограничениях.

Тринадцать пациентов получили только базовый ARDIP, семеро ещё и дополнительные регенеративные методы. Время заживления составило 14,2 ± 2,5 дня и 13,8 ± 2,7 дня, средний GAIS 1,08 и 1,00. Различия минимальны; в методах упомянут критерий Манна-Уитни для сравнения групп, но значение p в тексте не приведено. По расчёту составителя, взвешенное среднее двух групп около 14,1 дня.

Нежелательных явлений, местных или системных, авторы не зафиксировали. Эту фразу стоит читать осторожно: серия небольшая, способ регистрации нежелательных событий не описан, а риски отдельных компонентов (стероиды, антиагреганты, вазодилататоры, процедурные методы) при 20 пациентах оценить невозможно.

Механизмы, которые авторы выделяют

Центральная идея работы состоит в том, что после закупорки сосуда повреждение не ограничивается самой закупоркой. Авторы описывают дисфункцию эндотелия, коллапс микрососудов, усиление воспаления и окислительный стресс. Даже после восстановления кровотока гиалуронидазой возможен вторичный ишемически-реперфузионный ущерб: образуются активные формы кислорода, выделяются провоспалительные цитокины.

Дальше в рассуждении участвуют макрофаги. Постоянная активация провоспалительных макрофагов (фенотип M1) поддерживает выделение TNF-α и IL-1β, разрушение внеклеточного матрикса и дальнейшее повреждение. Переход к репаративному фенотипу M2 способствует ангиогенезу и организованному заживлению. Если же репарация идёт избыточно, включается сигнальный путь TGF-β, фибробласты гиперактивируются и развивается патологический фиброз. Так авторы объясняют, почему плохо леченные ишемические события заканчиваются стягивающими рубцами и деформациями контура. Это теоретическая схема, основанная на литературе, а не результат измерений в самом исследовании.

Ещё один довод в пользу дренажа: ишемизированная ткань ведёт себя как закрытый отсек, где растёт тканевое давление и накапливается воспалительный экссудат. Авторы проводят параллель с лечением экстравазации лекарств, где декомпрессия и дренаж помогают вернуть микроциркуляцию. Объяснение для адъювантов такое же теоретическое: PDRN через аденозиновые A2A-рецепторы, как пишут авторы, стимулирует фибробласты и ангиогенез, экзосомы переносят микроРНК и факторы роста, фотобиомодуляция, озон и гипербарический кислород улучшают доставку кислорода. Прямых доказательств вклада каждого компонента в этой работе нет.

Что показала гистология

Биопсия не входила в стандарт протокола. Её выполнили у двоих пациентов с обширным поражением, чтобы исключить тяжёлую инфекцию, вирусное поражение или заболевание соединительной ткани. В образце струпа на стадии Va обнаружены обширный коагуляционный некроз, плотный острый воспалительный инфильтрат из нейтрофилов, отложение фибрина, выход эритроцитов и клеточный детрит, то есть картина активного ишемического повреждения. В образце на стадии Vb найдены остатки филлера в виде базофильных аморфных и линейных отложений в дерме, фиброз стромы, утолщение коллагеновых пучков и слабый хронический воспалительный инфильтрат, что соответствует восстановлению после ишемии с сохранением чужеродного материала.

Для читателя важна последняя деталь: материал филлера может оставаться в тканях и после некроза, а вместе с ним сохраняется воспалительная и фиброзная реакция. В обсуждении авторы пишут и о микрососудистом тромбозе, и о макрофагах фенотипа M1, но методы описывают лишь рутинную оценку на двух образцах, без специальных окрасок, поэтому эти утверждения выходят за рамки того, что показано в разделе методов.

Ограничения и расхождения в тексте

Первое ограничение следует из дизайна: серия из 20 пациентов, без контрольной группы и рандомизации, от одной группы авторов. Нельзя узнать, как эти же поражения зажили бы при стандартной терапии (гиалуронидаза плюс общепринятые меры). Заживление в течение двух недель само по себе может зависеть от глубины ишемии, времени до начала помощи и объёма введённого филлера, а эти данные по каждому пациенту не приведены. Дополнительные методы назначали по тяжести состояния, а не по заранее заданному плану, как признают сами авторы, поэтому сравнение 13 и 7 пациентов малоинформативно.

Второе: интервал от инъекции до начала лечения описан лишь как диапазон от нескольких часов до более чем 48-72 часов. Часть пациентов пришла рано, и нельзя исключить, что при таком раннем обращении сама гиалуронидаза уже решала задачу. Протокол при этом назван предназначенным для случаев позже 48 часов.

Третье: в статье есть несовпадения. Среднее время заживления: 15 ± 2,6 дня в аннотации, 14,1 ± 2,6 в таблице 6, «примерно 15 дней» в тексте. В критериях включения указана стадия I-V, а лечили стадии III-Vb; в таблице 2 стадий I-II нет. Среди нежелательных явлений заявлено «ни одного», при этом у одного пациента осталась гипопигментация. В обсуждении упоминаются микрососудистый тромбоз и макрофаги M1 как находки биопсии, тогда как описание биопсии этого не содержит. Дозировка аспирина указана как «75 мг в сутки до 300 мг» без пояснения, а различие между группами заявлено через критерий Манна-Уитни без p-значения.

Четвёртое: срок наблюдения не указан, поэтому отдалённые рубцы, стойкие изменения пигментации и фиброз после двух недель не оценены. Фотографирование проводили смартфоном, а GAIS применяли по окончании лечения без указания слепой оценки. Данные доступны только по запросу к автору.

Что из этого следует для практики и пациентов

Главный практический вывод статьи не про протокол, а про риск: окклюзия после филлера развивается быстро, имеет стадии, и по мере их смены шансы на полное восстановление в логике авторов падают. Поэтому критичны подготовка кабинета к такой ситуации, знание анатомии опасных зон и готовность распознать признаки в первые часы. Выбор техники (в литературе, на которую ссылаются авторы, канюли ассоциированы с меньшей частотой ишемии, чем иглы) и опыт врача входят в число факторов, о которых имеет смысл расспросить до процедуры.

Что касается самого ARDIP, данные не позволяют считать его доказанным стандартом. Результаты хорошие, но получены в серии без контроля, с набором дополнительных методов, вклад каждого из которых неизвестен. Часть методов (экзосомы, озон, PDRN, гипербарическая оксигенация) в этой статье подкреплена в основном теоретическими соображениями и ссылками на другие работы, а сами авторы называют доказательную базу для системных адъювантов, таких как кортикостероиды, антиагреганты и вазодилататоры, в значительной мере основанной на консенсусе экспертов и описаниях случаев. Результат лечения конкретного пациента зависит от стадии, времени обращения и других факторов, и обещать полное заживление без рубца по этим данным нельзя.

Практическое резюме для читателя: если после филлера появились сильная боль, побледнение, сетчатый рисунок или потемнение кожи, пузырьки, корки либо изменилось зрение, нужно срочно обратиться к врачу, желательно к тому, кто делал процедуру, или в неотложную помощь. Не стоит ждать, что симптомы пройдут сами. Подбор лечения остаётся делом врача, очно оценивающего конкретный случай.

Термины

Сосудистая окклюзия (СО)

Закупорка или сдавление сосуда, в данном случае филлером на основе ГК, из-за чего ткань недополучает кровь; в статье стадии СО обозначены от I до Vb.

Синдром Никулау (эмболия кожи, вызванная лекарством)

Ишемическое повреждение кожи после инъекции, проходящее стадии от бледности и сетчатого ливедо до пустул, струпа и некроза.

Гиалуронидаза

Фермент, расщепляющий гиалуроновую кислоту; при сосудистых осложнениях филлеров его считают основным средством в современных рекомендациях, на которые ссылаются авторы.

Капиллярное наполнение

Скорость возвращения цвета кожи после кратковременного надавливания; замедление считают признаком нарушения кровотока.

Ишемически-реперфузионное повреждение

Дополнительное повреждение ткани после восстановления кровотока из-за активных форм кислорода и выброса провоспалительных веществ.

GAIS

Глобальная шкала эстетического улучшения: от 1 (исключительное улучшение) до 5 (ухудшение); здесь её применяли после лечения.

PDRN (полидезоксирибонуклеотид)

Препарат из фрагментов ДНК, который, по описанию авторов, действует через аденозиновые рецепторы A2A и стимулирует фибробласты и рост сосудов.

Серия случаев

Описание группы пациентов, получивших одно вмешательство, без контрольной группы; показывает, что происходило, но не доказывает причину результата.