Синдром отмены топических кортикостероидов: зависимость от стероидов или нежелательное действие препарата? Обновлённый систематический обзор

Зачем понадобился этот обзор

Топические кортикостероиды (ТКС), то есть стероидные кремы и мази, много лет остаются основой лечения воспалительных болезней кожи, и их эффективность хорошо доказана. Параллельно, особенно в социальных сетях, растёт так называемая стероидофобия: страх привыкания к местным стероидам и убеждённость, что после них отказаться от лечения невозможно из-за синдрома отмены или рикошетных реакций. Авторы подчёркивают, что такие опасения влияют на приверженность лечению. Национальная ассоциация по экземе в США признала синдром отмены ТКС серьёзным потенциальным побочным эффектом, но отметила, что о нём многое неизвестно.

Ранее были опубликованы два систематических обзора: Hajar и соавторов (2015) и Hwang и соавторов (2022). Оба показали, что отмена описывается преимущественно на лице у женщин и связана с длительным применением и высокой силой препарата. Диагностических критериев и согласованных рекомендаций по лечению до сих пор нет, поэтому многие случаи устанавливают сами пациенты, без подтверждения врача. Отсюда и вопрос, вынесенный в заголовок: это настоящий синдром отмены, похожий на зависимость, или нежелательная реакция на неправильное и избыточное использование препарата. Цель работы - обновить два предыдущих обзора и свести данные последних лет.

Для темы безопасности этот вопрос принципиален. Если реакция возникает только после чрезмерного применения сильных средств, значение имеют сила препарата, срок и место нанесения. Если же она возникает и при обычном применении, нужно иначе строить информирование пациентов. Обзор не отвечает на этот вопрос окончательно, но показывает, что именно известно и насколько эти сведения шатки.

Как проводили обзор

Поиск выполнили в базах Ovid MEDLINE, PubMed и Cochrane Library за период с октября 2020 по июнь 2024 года по стратегии Hajar и соавторов. В неё входили термины об отмене ТКС, зависимости, злоупотреблении, толерантности, рикошетной реакции, розацеа, периоральном дерматите, акнеподобных и розацеаподобных высыпаниях. Все названия и аннотации просматривал один рецензент, и он же извлекал данные в таблицу. Авторы сами называют это ограничением.

Брали только англоязычные статьи, описывающие хотя бы один случай отмены. Случаем считали кожное высыпание, которое появилось после использования ТКС: либо после прекращения, либо в виде необходимости повышать дозу и частоту нанесения, чтобы высыпание не возникало. Второе условие - локализация высыпания в местах нанесения. Исчезновение после отмены препарата считали подтверждающим признаком, но не обязательным. В обзор включали и работы, где стероид-индуцированные состояния, например стероидную розацеа или дерматит, называли отменой или рикошетом; авторы признают, что это разные состояния и их включение создаёт клиническую неоднородность. Из-за малого числа публикаций допускали любой дизайн исследований.

Исключали работы без ясной временной связи между применением ТКС и высыпанием, с недостаточным описанием случаев и без точных данных, например о числе пациентов и симптомах отмены. Основными результатами были признаки и симптомы, факторы пациента (возраст, пол, показание к ТКС) и препарата (сила, длительность), время начала после отмены. Вторичными - способы лечения, срок и ответ на него, а также другие названия состояния. Уровень доказательности определяли по шкале Оксфордского центра доказательной медицины, риск смещения оценивали инструментами Института Джоанны Бриггс; числовой балл риска сознательно не присваивали.

Из 204 найденных статей отобрали семь: пять описаний отдельных случаев, одну серию случаев и один онлайн-опрос пациентов (Barta и соавторы, 2023). Все семь работ имеют уровень доказательности 4, то есть самый низкий из предусмотренных этой шкалой для первичных исследований. Выше риск смещения был у серии Xu и соавторов и у опроса Barta; опрос не использовал объективных стандартных критериев и не учитывал искажающих факторов.

Кто пострадал и при каком использовании ТКС

В анализ вошли 1 613 человек: 1 603 из опроса Barta и 10 из клинических описаний (4 из серии Xu, 2 из работы Feschuk, по одному из остальных четырёх). По расчёту составителя, на опрос приходится около 99,4% всех участников, поэтому почти все процентные значения отражают то, что пациенты сообщили сами, а не то, что подтвердил врач. Сами авторы тоже предупреждают об этом.

Среди 1 613 человек взрослых было 1 495 (92,7%), младше 18 лет 118 (7,3%). Показанием к ТКС в 1 605 случаях (99,5%) был атопический дерматит, в 6 (0,3%) розацеа и розацеаподобные высыпания, в 2 (0,1%) себорейный дерматит. Данные о поле, локализации и силе препарата есть только у клинических случаев: женщин было 9 из 10 (90%), лицо использовали 9 из 10 (90%), скальп один. Сила препарата указана у пяти пациентов: высокая у четырёх (80%), средняя у одного (20%). Длительность применения известна у пяти: у всех более 12 месяцев.

Опрос даёт дополнительные ориентиры, которые приводятся в примечаниях к таблицам. Среди тех, кто использовал рецептурные ТКС, доля сообщавших о симптомах, согласующихся с отменой, росла с длительностью: 53% при применении меньше года, 72% при 1-2 годах, 75% при 3-5 годах и 86% при шести годах и более (подгруппа из 1 702 человек). Среди пользователей рецептурных ТКС на лице или в области гениталий о таких симптомах говорили 90% взрослых и 54% детей. Точные числа в обзоре не указаны, а проценты рассчитаны не на тех, у кого была отмена, поэтому это ориентир, а не оценка риска.

Какие признаки описаны

Самыми частыми симптомами были жжение или покалывание (1 448 человек, 89,8%), зуд (1 381, 85,6%) и повышенная чувствительность кожи (1 328, 82,3%). Под повышенной чувствительностью в опросе понимали новую реакцию кожи на воду, движение, увлажняющие средства, ткани, температуру и солнце. Дальше по частоте шли эмоциональный дистресс, депрессия или тревога (1 271, 78,8%), нарушения сна (1 260, 78,1%), усталость (1 236, 76,6%), нарушение терморегуляции (1 214, 75,3%), сухость и раздражение глаз (1 075, 66,6%), нервная боль (1 001, 62,1%) и изменение аппетита (896, 55,5%). Суицидальные мысли указали 711 человек (44,1%).

Среди объективных признаков чаще всего названы эритема или покраснение с приливами (1 446, 89,6%), шелушение (1 431, 88,7%), пузырьки и мокнутие (1 330, 82,5%), так называемые слоновьи морщины (1 266, 78,5%) и красный рукав (1 196, 74,1%), затем отёк (1 026, 63,6%), выпадение волос (948, 58,8%) и увеличение лимфоузлов (910, 56,4%). Папулы, парестезии и телеангиэктазии встречались единично. Слоновьи морщины описывают как утолщённую кожу со сниженной эластичностью на передней поверхности коленей и разгибательной стороне локтей. Красный рукав - рикошетная эритема на руке или ноге, которая резко обрывается по границе тыльной и ладонной поверхности. Эти два признака входят в критерии Sheary и узнаются сообществами пациентов, но в клинических работах обзора они подробно не проверялись.

Начало после прекращения ТКС ясно указано лишь у двух пациентов (работа Feschuk): симптомы появились через 4-14 дней. Подтипы, например папулопустулёзный и эритемато-отёчный, выделенные в обзоре 2015 года, из-за нехватки данных не разделяли. Авторы напоминают, что оценки получены из разнородных источников с разными знаменателями, и просят читать их осторожно.

Что известно о лечении

Данные о лечении есть только у десяти пациентов из клинических описаний, в опросе их не собирали. Самой частой стратегией была отмена ТКС (5 из 10, 50%), часто в сочетании с другими методами. В серии Xu и соавторов четырёх пациентов со стероидной розацеа лечили пероральным аброкитинибом 100 мг в сутки; у трёх наступило разрешение, один выбыл из наблюдения. Эти трое одновременно использовали азелаиновую кислоту в геле, срок разрешения у них различался; у двоих он составил шесть и восемь недель. В работе Katoch сочетание доксициклина, антигистаминных и пимекролимуса убрало папулы, но не устранило покраснение и поствоспалительную гиперпигментацию, после чего пациенту сделали инъекции микроботулотоксина с заметным уменьшением эритемы. Единичные пациенты получали тофацитиниб с метронидазолом, плазму, обогащённую тромбоцитами, и сарециклин с кремом руксолитиниба.

По срокам у девяти пациентов (один выбыл) картина разная: 2-4 недели у одного (11,1%), 1-3 месяца у трёх (33,3%), 3-6 месяцев у одного, 6-12 месяцев у одного и больше года у трёх (33,3%). Двое пациентов из работы Feschuk прекратили ТКС без какой-либо лекарственной терапии, и проявления сошли примерно за два года. Авторы делают вывод, что определить наиболее эффективную стратегию по этим данным нельзя. Это не рекомендации, а перечень того, что пробовали в единичных случаях; из него нельзя вывести схему для пациента или ожидать такого же результата.

Как авторы объясняют результаты

Авторы считают, что отмена ТКС, судя по всему, является нежелательным клиническим эффектом препарата, который чаще всего возникает после продолжительного применения сильных средств на лице. Женщины встречаются чаще мужчин, но причины этого неясны. Набор признаков в их выборке согласуется с результатами Hajar и Hwang. Преобладание жжения и зуда они считают доводом в пользу обоих критериев диагностики: Hajar (1 - жжение как главный симптом, 2 - эритема после прекращения ТКС, 3 - частое и длительное применение на лице или в области гениталий) и Sheary (то же, но обязательным симптомом назван зуд). Чувствительность и специфичность этих критериев не проверяли, для этого нужны рандомизированные работы.

О механизме в тексте сказано мало. Xu и соавторы, на чью работу ссылаются, связывают медленный ответ на обычные средства (местные и пероральные антибиотики, антигистаминные) с рикошетом, гормональными изменениями и продолжающимся выделением воспалительных факторов; поэтому они использовали ингибитор JAK1. Авторы обзора добавляют, что у большинства пациентов был диагностирован атопический дерматит, и допускают, что часть вспышек экземы принимали за отмену. Единой модели, объясняющей симптомы, обзор не предлагает.

Отдельно они обсуждают, что риск осложнений, вероятно, определяется неправильным использованием препарата, независимо от того, считать ли состояние отменой или побочным эффектом. В опросе участники нередко превышали рекомендованные схемы: многие наносили ТКС не реже раза в сутки более 15 дней в месяц. Самым частым новым симптомом у пациентов с экземой, лечившихся кортикостероидами, названа тревога. Так замыкается круг: страх приводит к отказу от лечения или нерегулярному применению, а это, в свою очередь, может ухудшать течение и осложнять оценку.

Ограничения и расхождения в источнике

Авторы называют ограничения: один рецензент проводил отбор и извлечение данных, включены любые дизайны независимо от качества, и подавляющая часть данных получена из единственного онлайн-опроса пациентов. Ответы субъективны, клинически не проверены и могут быть искажены отбором и памятью, поэтому картина может не соответствовать реальной практике. Определения в источниках различаются: стероидную розацеа в одних работах называют отменой, в других побочным эффектом во время применения. Работы Sher, Li и Xu описывают родственные состояния (стероидная розацеа, периоральный дерматит, розацеаподобные высыпания), которые могут быть отдельными заболеваниями, а не отменой; их включили из-за малого числа данных.

К этому нужно добавить замеченное при чтении. Во-первых, в аннотации сказано «взрослые женщины (90%)», но 90% относится к 10 клиническим случаям, а доля взрослых (92,7%) получена по всей выборке из 1 613 человек; два показателя сведены в одну фразу. Так же и фраза про высокую силу препарата опирается на пять пациентов, а локализация на лице на десять. Во-вторых, опрос назван качественным, хотя на нём построены процентные показатели; из 1 889 взрослых и 271 опекуна, заполнивших опрос, в анализ вошли 1 603 человека, и в извлечённом тексте не описано, как их отобрали. В-третьих, критерии включения допускают работы, где отмену определяют как стероидную розацеа, а в ограничениях сказано, что эти состояния могут быть разными, так что обобщённые проценты смешивают разные явления. В-четвёртых, вывод «похоже на нежелательный эффект препарата» сильнее, чем позволяет уровень доказательности 4 и отсутствие сравнения с контролем: в работе нет данных, которые отличали бы отмену от неправильного применения. В-пятых, диаграмма PRISMA приведена как рисунок, поэтому в тексте названо только число 204 и 7, без разбивки причин исключения. Финансирования у работы нет, конфликтов интересов авторы не заявили.

Что взять в практику

Обзор не даёт назначений, но помогает сформулировать предостережения. Первое: описания связывают отмену с длительным, более года, применением, чаще сильных ТКС на лице, поэтому лицо, веки и область гениталий требуют особого внимания при сборе анамнеза. Второе: типичное сочетание выраженного жжения, зуда, покраснения и шелушения после прекращения препарата не уникально и может быть вспышкой исходного заболевания, стероидной розацеа или периорального дерматита; отличить их по этой работе нельзя, и самодиагностика ненадёжна. Третье: тревога и страх лечения, которые усиливает информация из соцсетей, сами по себе влияют на исход, так что откровенный разговор о пользе и рисках важнее запугивания в любую сторону.

Признаки, при которых, по мнению составителя, а не авторов статьи, разумно не откладывать консультацию врача: мокнутие и корки, быстро нарастающий отёк, увеличение лимфоузлов, боль, признаки инфекции, поражение вокруг глаз, нарушение сна и подавленное состояние. Отдельного внимания заслуживает то, что почти половина участников опроса (44,1%) сообщила о суицидальных мыслях: это данные самоотчёта без проверки, но они означают, что психическое состояние пациента с тяжёлой реакцией нужно спрашивать прямо, и при подобных мыслях нужна срочная помощь.

Нельзя использовать этот материал для обещаний. Срок разрешения в описанных случаях колебался от нескольких недель до более года, в двух случаях при простой отмене он составил около двух лет; лечение базируется на единичных описаниях. Самостоятельно резко прекращать назначенное лечение или, наоборот, продлевать его без контроля врача на основании этого обзора нельзя, решение о тактике принимает врач по клинической картине. Для специалистов по косметологии главный вывод скромнее: при жалобах клиента на жжение, красноту и шелушение после длительного использования стероидных средств нужно уточнить препарат, срок и места нанесения и направить к врачу, а не пытаться лечить кожу процедурами.

Термины

Синдром отмены ТКС (TCSW)

Реакция кожи после прекращения или снижения длительного применения топических кортикостероидов; в обзоре определяется как высыпание, возникшее после ТКС и ограниченное местом нанесения. Единых диагностических критериев нет.

Стероидная розацеа

Розацеаподобные высыпания, связанные с применением ТКС; в разных работах её называют то отменой, то побочным эффектом во время применения, и авторы подчёркивают, что это может быть другое состояние.

Красный рукав

Рикошетная эритема на руке или ноге, резко обрывающаяся по границе тыльной и ладонной поверхности; описана как специфический признак в критериях Sheary.

Слоновьи морщины

Кажущееся утолщение кожи со сниженной эластичностью на передней поверхности коленей или разгибательной стороне локтей; также входит в критерии Sheary.

Уровень доказательности 4

Самый низкий уровень по шкале Оксфордского центра доказательной медицины для первичных исследований: описания случаев, серии случаев и опросы.